Chronobiologie, les 24 heures chrono de l’organisme

Dossier réalisé en collaboration avec le Dr Claude Gronfier, neurobiologiste à l’Institut Cellule Souche et Cerveau, Inserm U846, Lyon - Décembre 2013.

Le fonctionnement de l’organisme est soumis à un rythme biologique, calé sur un cycle d’une journée de 24 heures. Ce rythme régule la plupart de nos fonctions biologiques et comportementales. Sa dérégulation entraîne des troubles du sommeil et d’importantes perturbations physiologiques. La chronobiologie est l’étude de ces rythmes et des conséquences de leur perturbation. C’est aussi l’étude des mécanismes biologiques impliqués, et celle des approches cliniques découlant de cette connaissance.

Des fonctions de l’organisme aussi diverses que le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, la fréquence cardiaque, mais aussi les capacités cognitives, l’humeur ou encore la mémoire sont régulées par le rythme circadien (circa : « proche de », dien : « un jour »), un cycle d’une durée de 24 heures.

Plus généralement, les données de la recherche scientifique montrent que presque toutes les fonctions biologiques sont soumises à ce rythme. Les exemples de cette activité cyclique sont innombrables : Grâce à l’horloge circadienne, la mélatonine est secrétée au début de la nuit, le sommeil est plus profond vers deux heures du matin, la température corporelle est plus basse le matin très tôt et plus élevée en fin de journée, les contractions intestinales diminuent la nuit, l’éveil est maximal du milieu de matinée jusqu’en fin d’après-midi, la mémoire se consolide pendant le sommeil nocturne…

Des études ont montré que des individus isolés durant plusieurs semaines dans des conditions proches de l’obscurité et sans repère de temps continuent de maintenir un cycle où le repos et l'activité alternent sur une période d’environ 24 heures. Cette persistance prouve que le rythme circadien est endogène, c'est-à-dire qu'il est généré par l’organisme lui-même.

L’horloge interne, métronome de l’organisme

C’est une horloge interne, nichée au cœur du cerveau, qui impose le rythme circadien à l’organisme, tel un chef d’orchestre. Toutes les espèces animales et végétales ont leur propre horloge interne calée sur leur rythme. Chez l’Homme, cette horloge se trouve dans l’hypothalamus. Elle est composée de deux noyaux suprachiasmatiques contenant chacun environ 10 000 neurones qui présentent une activité électrique oscillant sur 23h30 à 24h30 en moyenne. Cette activité électrique est contrôlée par l’expression cyclique d’une quinzaine de gènes « horloge ».

Une resynchronisation permanente

Cellule ganglionnaire à mélanopsine

Cellule ganglionnaire à mélanopsine

Des expériences menées avec des personnes plongées dans le noir (ou soumises à très peu de lumière) pendant plusieurs jours, sans repère de temps, ont permis de montrer que le cycle imposé par l’horloge interne dure spontanément entre 23h30 et 24h30, selon les individus. Autant dire que si l’horloge interne contrôlait seule le rythme biologique, sans être remise à l’heure, l’Homme se décalerait tous les jours. Un individu avec une horloge oscillant à 23h30 avancerait son heure de coucher de 30 minutes quotidiennement, alors que quelqu’un ayant une horloge oscillant à 24h30 retarderait son heure de coucher de 30 minutes tous les jours. Chacun finirait ainsi par dormir à un horaire différent de la journée ou de la nuit. Il en résulterait une vaste cacophonie à l’échelle de la population, et un rythme incompatible avec les activités quotidiennes et sociales. L’horloge interne est donc resynchronisée en permanence sur un cycle de 24 heures.

Pour ce faire, plusieurs synchroniseurs agissent simultanément. Le plus puissant d’entre eux est la lumière. L’activité physique et la température extérieure jouent aussi un rôle, mais leur effet est plus modeste.

La lumière est captée au niveau de la rétine par un groupe de cellules photoréceptrices particulières (les cellules ganglionnaires à mélanopsine), reliées aux noyaux suprachiasmatiques par un système nerveux différent de celui impliqué dans la perception visuelle. Le signal transmis à l’horloge interne provoque la remise à l’heure du cycle pour le synchroniser sur 24h. Ce même signal est aussi transmis à d’autres structures cérébrales dites « non-visuelles », qui sont notamment impliquées dans la régulation de l’humeur, de la mémoire, de la cognition et du sommeil.

La mélatonine, synchronisateur sous influence lumineuse
La mélatonine est une hormone dont la sécrétion est typiquement circadienne. Sa production augmente en fin de journée peu avant le coucher, contribuant à l’endormissement. Elle atteint son pic de sécrétion entre deux et quatre heures du matin. Ensuite, sa concentration ne cesse de chuter pour devenir quasiment nulle au petit matin, un peu après le réveil.
Le rythme de sécrétion de cette hormone est contrôlé par l’horloge interne, car il est identique chez des individus maintenus en pleine obscurité sans variation de la luminosité. De fait, la mélatonine est utilisée comme marqueur biologique de l’heure interne.
Néanmoins, la luminosité extérieure peut stimuler ou diminuer sa production. La lumière perçue par la rétine est transmise directement aux noyaux suprachiasmatiques qui relaient l'information jusqu’à une petite glande, l’épiphyse ou glande pinéale, qui secrète la mélatonine. L’exposition à la lumière le soir retarde la production de mélatonine, et donc l’endormissement. Une exposition lumineuse le matin va au contraire avancer l’horloge. Ce phénomène permet, en particulier, de s’adapter aux changements d’heure et aux décalages horaires.

De l’horloge interne aux fonctions biologiques

La régulation circadienne de toutes les fonctions biologiques se fait grâce à des messages entre les noyaux suprachiasmatiques et les différentes structures de l’organisme (régions cérébrales, organes…). Ces messages peuvent être directs ou indirects. Ainsi, les neurones suprachiasmatiques innervent directement des régions cérébrales spécialisées dans différentes fonctions comme l’appétit, le sommeil ou la température corporelle. La transmission du rythme circadien aux structures plus éloignées des noyaux suprachiasmatiques passe, entre autres, par la production cyclique d’hormones.

Des horloges périphériques optimisent les fonctions locales

L’organisme dispose en outre d’horloges périphériques localisées dans chaque organe (cœur, poumon, foie, muscles, reins, rétine...). Elles permettent d’optimiser le fonctionnement de chaque organe en fonction du contexte environnemental. Elles servent de relai entre l’horloge interne, qui impose son rythme circadien, et l’environnement qui peut induire des situations nécessitant des adaptations. C’est par exemple le cas lorsqu’on a besoin de rester actif pendant une nuit (adaptation de l’activité cardiaque, respiratoire, visuelle).

Les horloges périphériques sont détectables grâce à l’expression locale cyclique des gènes « horloges ». Au niveau de la rétine par exemple, ces gènes s’expriment dans des neurones où se situe l’horloge périphérique. Le fait d’altérer localement l’expression de ces gènes perturbe le fonctionnement de la rétine même si les noyaux suprachiasmatiques de l’horloge interne sont totalement fonctionnels.

Ces horloges périphériques travaillent de façon autonome mais elles doivent être resynchronisées en permanence, grâce à l’horloge interne du cerveau. Si les noyaux suprachiasmatiques sont lésés, les horloges périphériques se désynchronisent : elles se mettent à travailler en cacophonie, comme s’il manquait un chef d’orchestre. Ce phénomène de désynchronisation interne s’observe au cours du vieillissement et dans certaines pathologies.

La chronopharmacologie : le bon médicament au bon moment
Les oscillations circadiennes du fonctionnement de l’organisme et de chaque organe rendent l’organisme plus ou moins sensible à certains médicaments au cours du cycle de 24 heures. Pour plusieurs molécules, des études ont permis d’identifier des schémas horaires d’administration optimaux pour une tolérance maximale et une toxicité minimale. Ce concept est utilisé en cancérologie à l’hôpital Paul Brousse (AP-HP, Villejuif), par le Dr Francis Lévi responsable de l’unité « Rythmes biologiques et cancers » (unité 776 Inserm/université Paris Sud). Il l’applique chez ses patients atteints de cancers digestifs. L'anti-cancéreux fluorouracile, par exemple, s’avère 5 fois moins toxique lorsqu'il est perfusé la nuit autour de 4 heures du matin, plutôt qu'à 4 heures de l'après-midi.

Les troubles du rythme circadien

Etude du sommeil en EEG

Etude du sommeil en EEG

Les troubles circadiens sont décelés grâce à la position du sommeil dans les 24h. Mais ils sont associés à bien d’autres perturbations : métaboliques, cardiovasculaires, immunitaires, cognitifs et cellulaires.

La classification internationale des troubles du sommeil (ICSD 2, 2005) distingue différents types de troubles des rythmes circadiens du sommeil, dont les plus fréquents sont :

  • « L’avance de phase » : les sujets s’endorment très tôt, par exemple vers 20h, et se réveillent très tôt, par exemple vers 4h du matin. Ce phénomène s’observe davantage chez les personnes âgées, mais il peut aussi s’observer chez les sujets jeunes.
  • « Le retard de phase » : les individus s’endorment très tard, au milieu de la nuit et s’éveillent spontanément en fin de matinée. Ce syndrome émerge souvent après la puberté et il est relativement fréquent chez les adolescents et les jeunes adultes.
  • « Le libre court » est un phénomène connu chez l’aveugle. Son horloge centrale n’étant pas synchronisée par la lumière, les cycles sont ceux de l’horloge interne non synchronisée, durant entre 23h30 et 24h30. La personne décale tous les jours son rythme, par exemple en se couchant une demi-heure plus tard pour un individu ayant une horloge de 24h30.

Dans les cas d’avance ou de retard de phase, les personnes sont incapables de s’endormir et de se réveiller aux heures voulues. S’ils s’obligent à respecter des horaires normaux, des troubles quantitatifs et qualitatifs du sommeil, une fatigue chronique ou encore des troubles du comportement (irritabilité ou apathie) risquent d’apparaître.

Il est vraisemblable que les troubles circadiens du sommeil ont différentes origines selon les individus. Les avances ou retards de phase pourraient avoir une base génétique. Il existe en effet des familles dont plusieurs membres présentent l’un de ces syndromes. D’autres facteurs, notamment des maladies (dépression, anxiété, cancer) pourraient également favoriser une désynchronisation de l’horloge interne. Enfin, des sensibilités différentes à la lumière ou aux autres synchroniseurs pourraient expliquer ce phénomène.

Des horaires de travail décalés, notamment la nuit ou très tôt le matin, entraînent souvent des troubles du rythme circadien. Chez ces travailleurs, en particulier chez les travailleurs postés, un grand nombre de troubles de santé peut s’observer, à différents niveaux.

Des conséquences cliniques potentiellement graves

L’étude des conséquences des troubles circadiens a principalement été menée chez les travailleurs postés. Différentes analyses ont montré que les travailleurs postés développent plus de maladies que les autres en réponse aux troubles du rythme circadien : maladies cardiovasculaires avec davantage d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux, dérèglements métaboliques avec plus de diabète et d’insulino-résistance, troubles gastro-intestinaux avec plus d’ulcères et de problèmes de transit, troubles psychiques avec un accroissement des cas de dépressions, troubles cognitifs avec des problèmes mnésiques, ou encore troubles de la fertilité avec plus de fausses couches chez les femmes.

Enfin, d’autres travaux ont montré un risque accru de cancer qui augmente avec la durée d’exposition, notamment au-delà de cinq ans. La cohorte CECILE, suivie par une équipe Inserm, a montré une augmentation de 30 % du risque de cancer chez les femmes travaillant régulièrement de nuit. Le travail de nuit est actuellement classé comme « probablement cancérigène » par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC).

Un rapport de la Société française de médecine du travail, publié en mai 2012 sous l’égide de la Haute Autorité de Santé, fait un état des lieux de ces sujets et formule un certain nombre de recommandations à l’attention des travailleurs postés et des médecins.

Néanmoins, les mécanismes expliquant comment les horaires décalés entraînent ces différents troubles et maladies ne sont pas élucidés. Aucun « effet-dose » ne permet de définir un seuil à partir duquel il existe un risque. Les chercheurs s’attèlent donc à comprendre comment la désynchronisation du rythme circadien agit, pour découvrir comment limiter les risques associés.

La lumière bleue, puissant synchronisateur et désynchronisateur
Pour une même intensité lumineuse perçue, la lumière bleue LED active cent fois plus les récepteurs photosensibles non-visuels de la rétine (cellules ganglionnaires à mélanopsine) que la lumière blanche d’une lampe fluorescente. Elle génère donc le message d’une exposition massive à la lumière directement transmis aux noyaux suprachiasmatiques. Cette lumière bleue est émise par les écrans LED des ordinateurs, des téléviseurs ou encore des tablettes.
Si l’on s’expose le soir à la lumière, et en particulier à une lumière enrichie en bleu, cela provoque un retard de l’horloge, un retard à l’endormissement et généralement une dette de sommeil (car l’heure de lever ne se retarde pas parallèlement pendant la semaine de travail).
Les études montrent que la suppression de l’utilisation de ces écrans avant le coucher chez l’enfant et l’adolescent permet une augmentation de la durée de sommeil d’une heure trente en moyenne par rapport à celle des utilisateurs.

La photothérapie (ou luminothérapie), traitement de référence

Une mauvaise exposition à la lumière est la principale cause de dérèglement du rythme circadien. La photothérapie (aussi appelée luminothérapie), couplée à une bonne hygiène de sommeil et de lumière, est actuellement le traitement de référence en cas de désynchronisation de l’horloge.

Des protocoles cliniques existent pour traiter les troubles des rythmes circadiens du sommeil (et également la dépression saisonnière). Ils reposent sur une exposition à une lumière de forte intensité et de durée précise, à un horaire particulier qui dépend des individus et du trouble. Par exemple, un adolescent en retard de phase devra s’exposer pendant 30 à 60 min à une lumière blanche de 5000-10000 lux à l’heure de réveil souhaitée, quotidiennement. Il devra aussi diminuer son exposition à la lumière le soir, et supprimer tout appareil électronique de sa chambre à coucher à partir de l’heure de coucher souhaitée.

Une hygiène de lumière particulière, avec des horaires précis d’exposition à la lumière, est également conseillée aux travailleurs postés. Les études montrent que le fait d’augmenter l’intensité lumineuse pendant le travail de nuit, puis de diminuer l’exposition au retour à domicile et de dormir dans des conditions d’obscurité totale sont des conditions favorables à la synchronisation de l’horloge biologique. Cela permet une meilleure vigilance pendant les heures de travail et un sommeil de meilleure qualité au retour.

Des règles élémentaires d’hygiène de sommeil sont également nécessaires pour favoriser la resynchronisation : éviter le sport et les écrans avant de dormir, se coucher à une heure correcte, dans le noir et au calme, ou encore se relever en cas d’impossibilité de s’endormir.

L’hygiène de lumière
Cette notion émergente est maintenant prise en considération avec beaucoup d’intérêt car la lumière permet la remise à l’heure de l’horloge biologique et elle est synonyme d’éveil pour l’organisme. En activant un ensemble de mécanismes biologiques, la lumière permet une vigilance et un fonctionnement cognitif de bonne qualité pendant la journée. C’est la bonne synchronisation de l’horloge et l’obscurité qui permettent un bon sommeil de nuit. Une mauvaise hygiène de lumière est responsable de troubles et possiblement de pathologies.

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