Maladies auto-immunes

Sous titre

La rupture de la tolérance au soi

Les maladies auto-immunes résultent d'un dysfonctionnement du système immunitaire conduisant ce dernier à s’attaquer aux constituants normaux de l’organisme. C’est par exemple le cas dans le diabète de type 1, la sclérose en plaques ou encore la polyarthrite rhumatoïde. Face à ces maladies complexes, les chercheurs développent de nouvelles stratégies thérapeutiques, visant à contrôler le système immunitaire sans pour autant qu’il risque de baisser la garde vis-à-vis des agents pathogènes.

  • Des dysfonctionnements du système immunitaire à l'origine d'au moins 80 maladies
  • Gènes, hormones, microbiotes, environnement... Des maladies d'origine multifactorielle
  • Un contrôle efficace de certaines maladies grâce aux nouvelles biothérapies
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Dossier réalisé en collaboration avec Olivier Boyer et Sophie Candon, unité 1234 Inserm/Université de Rouen Normandie, Physiopathologie, auto-immunité, maladies neuromusculaires et thérapie régénératrices, et Laboratoire d'immunologie et biothérapies, CHU de Rouen Normandie.

Comprendre les maladies auto-immunes

Alors qu’il est censé nous protéger contre les agents pathogènes (virus, bactéries…), notre système immunitaire peut parfois se déréguler. Il peut alors :

  • devenir trop sensible à certains constituants exogènes, et déclencher des allergies

ou bien

  • réagir contre des constituants du soi, et favoriser l’émergence de maladies auto-immunes

Les maladies auto-immunes forment un ensemble dans lequel on retrouve des maladies aussi différentes que le diabète de type 1, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn. Elles correspondent toutes à des maladies chroniques déclenchées par la perte de tolérance immunologique de l’organisme face à ses propres constituants. Des effecteurs de l’immunité — anticorps ou cellules — engendrent alors des lésions cellulaires ou tissulaires responsables de symptômes plus ou moins sévères. Selon la nature de ces effecteurs, les lésions touchent un organe particulier (foie, pancréas, neurones...) ou différents tissus au sein de l’organisme.

 

C’est quoi une maladie auto-immune ? – Interview – 1 min 15 – vidéo extraite de la collection C’est quoi ?, 2013

# Quand la tolérance du soi est rompue

Un certain degré d'autoréactivité du système immunitaire existe naturellement. Il permet aux lymphocytes B producteurs d’anticorps et aux lymphocytes T — cytotoxiques ou producteurs de molécules favorisant l’inflammation (cytokines) — de cibler nos cellules et leurs composants (ADN, protéines, noyaux cellulaires…). Mais au cours du développement, l’organisme développe une tolérance immunitaire vis-à-vis des constituants du soi. Ainsi, deux mécanismes de contrôle vont progressivement éduquer nos défenses et éviter qu’elles ne s’attaquent à nos tissus :

  • un mécanisme central qui permet d’éliminer les lymphocytes T fortement autoréactifs au niveau du thymus, et les lymphocytes B autoréactifs dans la moelle osseuse
  • un mécanisme périphérique qui, parallèlement, permet le contrôle des lymphocytes autoréactifs qui auraient échappé au mécanisme central

Plusieurs types de médiateurs assurent l’élimination ou le contrôle des effecteurs autoréactifs, comme les cytokines anti-inflammatoires ou les lymphocytes T régulateurs. Cependant, si ces processus sont imparfaits ou absents, l’autoréactivité est entretenue et conduit à l’apparition de la maladie auto-immune.

Les cellules dendritiques et les macrophages jouent également un rôle important dans le phénomène.  Ces cellules assurent la présentation d’antigènes aux cellules de l’immunité, mais elles peuvent parfois enclencher une rupture de tolérance du soi en présentant des autoantigènes.

Pictogramme graphique Une dynamique préoccupante

On estime aujourd’hui que 5 à 8% de la population mondiale est touchée par une maladie auto-immune. Si quelques-unes d’entre elles sont aussi fréquentes chez les hommes et les femmes (comme le diabète de type 1), 80% des cas concernent des femmes.

L’âge de survenue de ces maladies est très variable. Pour un certain nombre d’entre elles, l’âge auquel survient la maladie a cependant diminué au cours des dernières décennies : pour exemple, si le diabète de type 1 était une maladie de l’adolescent ou du jeune adulte, il n’est désormais pas rare de le diagnostiquer dès les premières années de vie. Par ailleurs, le nombre de maladies auto-immunes n’a cessé de croître depuis les années 1970 : on en recense actuellement environ 80.

Ces différentes dynamiques laissent penser qu’il existe une évolution de l’exposition à certains facteurs de risque. Reste à les identifier.

5 à 8 % de la pomulation est concernée
8 personnes sur 10 sont des femmes

Buste attention Les facteurs favorisant la rupture du soi

Dans leur grande majorité, les maladies auto-immunes sont multifactorielles : cela rend difficile — pour ne pas dire impossible — d’en déterminer l’origine exacte. A quelques exceptions près, on estime qu’elle repose sur l’association de facteurs génétiques, endogènes, exogènes et/ou environnementaux :

Facteurs génétiques
La majorité des maladies auto-immunes est considérée comme dépendante d’une susceptibilité génétique, c’est-à-dire que leur développement est favorisé par une ou plusieurs particularités génétiques (ou polymorphismes). Parmi celles incriminées figurent d’abord des formes particulières des gènes HLA, un ensemble de gènes qui codent pour des protéines permettant justement à l’organisme de reconnaître le soi du non-soi. Ces polymorphismes sont retrouvés parmi une part plus ou moins importante de patients atteints de spondylarthrite ankylosante (HLA-B27), polyarthrite rhumatoïde (HLA-DR4), diabète de type 1 (HLA-DR3/DR4) ou maladie cœliaque (HLA-DQ2)…

Des variations de la séquence de gènes non-HLA, peuvent également être impliquées. À mesure que la recherche progresse, leur nombre ne cesse de croître : ces variations affectent des gènes codant pour des médiateurs de la signalisation intracellulaire, pour les voies de costimulation, ou pour des facteurs de transcription. Ainsi, des polymorphismes du gène PTPN22 ont été identifiés comme étant des facteurs de risque de polyarthrite rhumatoïde, de diabète de type 1 ou de lupus érythémateux disséminé (LED) ; ceux du gène IRF5 (impliqué dans la fonctionnalité des cytokines) ont été identifiés dans le LED, la polyarthrite rhumatoïde ou les sclérodermies systémiques ; ceux concernant le gène CD40 favoriserait la survenue de maladie de Basedow ou de polyarthrite rhumatoïde... Toutefois, ces variations génétiques ont un « poids » beaucoup moins important que les polymorphismes des gènes HLA dans le risque de survenue d’une maladie auto-immune.

Quelques très rares maladies auto-immunes ont une origine monogénique : dans ce cas, la mutation d’un seul gène est responsable de la pathologie, qui adopte alors le plus souvent une forme sévère. Ainsi, la mutation du gène AIRE, qui intervient normalement dans le contrôle central de l’auto-immunité au niveau du thymus, peut engendrer un syndrome polyendocrinien auto-immun. De la même façon, les mutations du gène FOXP3 réduisent le taux de cellules T régulatrices et favorisent l’apparition d’une entéropathie auto-immune de type 1 (syndrome IPEX). Les syndromes prolifératifs auto-immuns sont quant à eux liés à une anomalie de l’apoptose, engendrée par la mutation du gène FAS et, parfois du gène FASL.

Image réalisée en miscroscopie en fluorescence
Expression de AIRE (en vert) dans le thymus humain. La protéine AIRE (pour AutoImmune REgulator) joue un rôle clé dans l'éducation des lymphocytes. Or l'analyse moléculaire et cellulaire thymique a révélé qu'à partir de l'adolescence, les jeunes filles et les femmes ont moins d'AIRE que les hommes. Il en va de même chez les souris. A partir de la puberté, le taux élevé d'œstrogène chez les femmes inhibe l'expression d'AIRE dans le thymus, augmentant la susceptibilité aux maladies auto-immunes.

Facteurs endogènes

L’influence des hormones féminines sur les mécanismes de contrôle de l’auto-immunité pourrait expliquer pourquoi les femmes sont plus souvent affectées par ces maladies : le rôle des estrogènes et de la prolactine, sécrétée pour favoriser la lactation, a été confirmé par des travaux conduits dans différents modèles animaux.

D’autres facteurs, tels que l’inflammation chronique ou la libération d’autoantigènes séquestrés (c’est-à-dire non présentés au système immunitaire en condition normale), peuvent aussi avoir une influence sur le risque de développer une maladie auto-immune.

Enfin, les études expérimentales ou les données épidémiologiques décrivent clairement une association entre le microbiote intestinal, qui se situe à l’interface entre le système immunitaire et l’environnement, et la survenue d’une maladie auto-immune : la dysbiose, qui correspond à une modification qualitative et quantitative des différentes espèces colonisant notre système digestif par rapport aux conditions normales, est plus fréquente chez les malades que chez les personnes exemptes de maladies auto-immunes. La nature précise de cette dysbiose pourrait être différente, voire spécifique, selon la maladie considérée. Cependant, pour l’heure, il est difficile de savoir avec précision si la dysbiose est une cause ou une conséquence de la maladie. Le niveau de preuve actuel varie selon les pathologies : le rôle du microbiote est probable dans la maladie de Crohn, mais demande à être mieux décrit dans d’autres maladies auto-immunes (sclérose en plaques, lupus érythémateux disséminé, psoriasis…). Par ailleurs, les mécanismes à l’œuvre, expliquant comment les bactéries intestinales influencent l’immunité, restent à élucider.

 

Théorie de l’hygiène ou théorie du mimétisme ?

Notre susceptibilité à développer des maladies auto-immunes découlerait en partie de l’évolution récente des interactions entre immunité et exposition aux microorganismes viraux ou bactériens. Pour expliquer ce phénomène, deux théories non exclusives sont avancées :

La première correspond à la théorie hygiéniste qui suggère que la diminution de l’exposition naturelle aux agents infectieux (hygiène, alimentation…) et le recours croissant aux antibiotiques réduisent les capacités d’apprentissage et d’adaptation de l’immunité.

La seconde, dite du mimétisme moléculaire, repose sur l’idée que les antigènes présentés par les pathogènes peuvent présenter des similitudes structurelles avec les antigènes du soi, favorisant les réactions croisées lors d’un épisode infectieux : cela permettrait l’initiation puis le maintien d’une réaction immunitaire chronique.

 

Facteurs exogènes et environnementaux

L’exposition à certains composants ou certains pathogènes semble associée au risque de maladies auto-immunes, sans qu’un lien de causalité soit parfaitement établi. Ainsi, l’épidémiologie décrit une fréquence supérieure des infections préalables par les virus Epstein-Barr ou le cytomégalovirus chez les personnes atteintes. Le tabagisme, actif ou ancien, est aussi surreprésenté parmi les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, de sclérose en plaques, de dysthyroïdie auto-immune… Certains polluants environnementaux, les ultraviolets, le stress ou la nutrition sont aussi suspectés, mais leur rôle reste à démontrer.

Récemment il a été démontré qu’une famille de médicaments anticancéreux modulant l’immunité constitue un facteur de risque potentiel d’auto-immunité : les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (atézolizumab, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab). Ces molécules ont été développées pour intensifier les défenses de l’organisme contre les cellules tumorales, mais les personnes qui ont été soignées par ces médicaments développent plus fréquemment des maladies auto-immunes (diabète, vitiligo, thyroïdite...). Il est maintenant nécessaire de déterminer s’ils déclenchent le processus d’auto-immunité ou s’ils ne font que favoriser son développement chez des sujets initialement prédisposés.

Rouages De l’auto-immunité aux symptômes...

Les deux familles d’effecteurs impliqués dans l’auto-immunité – anticorps et lymphocytes T – engendrent des lésions tissulaires qui leurs sont spécifiques.

Les autoanticorps

Les autoanticorps sont souvent les effecteurs dont l’impact lésionnel est prépondérant. En effet, ils favorisent la mort de la cellule cible (ex : anémies hémolytiques) et forment des complexes dits immuns avec l’antigène, provoquant des lésions vasculaires ou rénales (ex : néphropathie glomérulaire, lupus érythémateux disséminé). En se fixant sur des structures membranaires extracellulaires (récepteurs, antigènes…), ces anticorps peuvent aussi perturber le mécanisme biologique normal auquel ces cellules participent habituellement (ex : dysthyroïdie). Ces effecteurs peuvent, dans certains cas, être transmis de la mère à l’enfant par voie placentaire (ex : anticorps ciblant l’acétylcholine dans la myasthénie).

Les lymphocytes T autoréactifs

Les lymphocytes T autoréactifs jouent également un rôle significatif, en favorisant la lyse des cellules cibles, directement par cytotoxicité, ou indirectement par la production de cytokines. Pour exemple, ces cellules sont principalement responsables de la destruction des cellules bêta des îlots de Langerhans dans le diabète de type 1, ou de la destruction des gaines de myéline dans la sclérose en plaques.

Les médiateurs de l’inflammation

Enfin, la composante inflammatoire, quasi-systématique en cas de maladie auto-immune, joue un rôle important : souvent asymptomatique au début de la maladie, elle a tendance à se chroniciser et devenir cliniquement significative (rougeur, gonflement, douleur…). Petit à petit, l’inflammation favorise des modifications locales de l’organisation cellulaire et tissulaire (granulome inflammatoire, destruction et réparation tissulaires, fibrose…) qui peuvent devenir difficiles à normaliser. Cette inflammation est notamment médiée par les cytokines, qui sont des petites molécules circulantes de différente nature (TNF alpha, interleukines…).

 

Image réalisée par microscopie en fluorescence
Lupus érythémateux disséminé (LED). Glomérule rénal atteint de lupus érythémateux disséminé (LED), maladie auto-immune chronique.

...et des symptômes au diagnostic

Le diagnostic d’une maladie auto-immune repose sur des éléments cliniques et biologiques, parfois complétés de données génétiques et d’imagerie.

Des symptômes ou signes cliniques font généralement suspecter un diagnostic particulier et incitent le médecin à réaliser ou prescrire des examens. Beaucoup de maladies auto-immunes se manifestent par des phases de poussées, durant lesquelles les symptômes s’intensifient, entrecoupées par des périodes de rémission. Mais d’autres sont associées à des symptômes constants, pouvant évoluer avec le temps. Outre l’examen clinique, une imagerie médicale peut être nécessaire pour observer les lésions des organes touchés.

Si la piste semble solide, des examens biologiques spécifiques sont prescrits : ils permettent de rechercher des biomarqueurs propres à l’auto-immunité, comme des complexes immuns circulants, des autoanticorps spécifiques (anticorps anti-insuline, anti-ADN, APL, ANCA, CCP, facteur rhumatoïde... selon la pathologie) . La recherche de biomarqueurs propres à l’inflammation est également conduite, notamment en évaluant la vitesse de sédimentation, le taux de protéine-C réactive (CRP) ou la présence de fractions du complément.

Lorsqu’un gène de susceptibilité est connu comme étant fortement corrélé au risque de développer la maladie suspectée, un test génétique complète le diagnostic. Le gène HLA B27 est par exemple recherché dans le cadre du diagnostic de spondyloarthrite.

 

Pictogramme flacon de médicaments Des traitements de plus en plus spécifiques

Contrôler les symptômes (antalgiques, anti-inflamatoires, hormones...). Contrôler l'auto-immunité (immunosuppresseurs, biothérapies). Eliminer ou neutraliser les autoanticorps (plasmaphérèse, immunoglobuline intraveineuse)

Chaque maladie auto-immune répond à une prise en charge spécifique. Des traitements permettent de contrôler les symptômes de la maladie : antalgiques contre la douleur, anti-inflammatoires contre la gêne fonctionnelle articulaire, médicaments substitutifs permettant de normaliser les troubles endocriniens (insuline dans le diabète, thyroxine dans l’hypothyroïdie…), etc…

Des médicaments permettant de contrôler ou d’inhiber l’auto-immunité offrent aussi un moyen de limiter les symptômes et la progression des lésions tissulaires. Ils doivent généralement être pris de façon chronique car ils ne permettent pas de guérir la maladie. De plus, ils ne sont pas spécifiques des cellules effectrices de l’auto-immunité et interfèrent avec certaines fonctions générales du système immunitaire. Historiquement, les médicaments immunosuppresseurs (corticoïdes, cyclophosphamide, méthotrexate, azathioprine, ciclosporine…) sont utilisés car ils interagissent sur des effecteurs centraux du système immunitaire et permettent de limiter son activité de façon globale. Ils sont souvent associés à un risque d’infection accru et nécessitent en conséquence un suivi régulier. Depuis une petite vingtaine d’années, grâce aux progrès des biotechnologies, des biothérapies sont développées : elles offrent une meilleure maîtrise des symptômes et des risques de lésions. Contrairement aux immunosuppresseurs, ce sont des molécules qui ciblent spécifiquement un des acteurs clés impliqués dans le processus pathologique concerné. Une biothérapie est généralement spécifique d’une maladie auto-immune, ou de plusieurs lorsqu’elles partagent des effecteurs communs. Ils sont généralement utilisés lorsque la maladie est sévère ou qu’elle ne répond pas, ou insuffisamment, aux immunosuppresseurs.

Les anti-TNF alpha font partie des premières biothérapies développées dans le traitement des maladies auto-immunes. Ils inhibent les mécanismes inflammatoires que le TNF alpha ou son récepteur déclenche habituellement. Plusieurs sont aujourd’hui commercialisés (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, étanercept...) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn ou les spondyloarthrites… D’autres molécules ont été développés depuis, ciblant l’IL-1 (canakinumab, anakinra), l’IL-6 (tocilizumab), l’IL-12/IL-23 (ustékinumab), la fraction C5 du complément (éculizumab) ou les récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (fingolimod)… Certains ont une efficacité élevée et permettent de contrôler totalement les symptômes de la maladie.  

Ces traitements sont pris de façon chronique. Cependant, des essais cliniques conduits dans la maladie de Crohn ou la polyarthrite rhumatoïde suggèrent que des patients ayant bénéficié d’une rémission durable des symptômes durant plusieurs années pourraient arrêter le traitement sans réactivation de la maladie. Des études complémentaires sont évidemment nécessaires pour confirmer ces premiers résultats et évaluer si cette rémission est durable.

De façon plus spécifique, d’autres traitements sont parfois envisagés dans quelques pathologies très spécifiques : la plasmaphérèse permet ainsi l’élimination des auto-anticorps par filtration du sang qui est ensuite réinjecté au patient. Cette stratégie est utilisée dans le traitement de la myasthénie ou du syndrome de Guillain-Barré. Des immunoglobulines intraveineuses (IgIV), constituées à partir d’immunoglobulines issues de dons du sang, sont aussi utilisées pour neutraliser ou moduler les anticorps pathogènes ou pour réguler la production d’autoanticorps dans le purpura thrombocytémique idiopathique (PTI), le syndrome de Guillain-Barré ou la maladie de Kawasaki.

Les enjeux de la recherche

Pictogramme flore intestinale Identifier les facteurs de risque émergents

L’augmentation de la fréquence des maladies auto-immunes dans les pays occidentaux au cours des dernières décennies laissent penser que l’exposition ou l’influence de certains facteurs de risque a évolué.

Les études dédiées au microbiote sont particulièrement nombreuses car l’influence des microorganismes qui colonisent notre système digestif semble déterminante.

Les facteurs génétiques continuent à être explorés : facteurs monogéniques rares, gènes de susceptibilité… La prépondérance féminine liée à l’auto-immunité pourrait ainsi reposer sur une origine génétique. Des gènes favorisant l’auto-immunité portés par le chromosome X pourraient échapper à des mécanismes d’inactivation qui en contrôle normalement l’expression, ce qui expliquerait la prévalence supérieure des maladies auto-immunes chez les femmes. C’est notamment le cas pour le gène TLR7, qui semble être un facteur de risque de lupus érythémateux systémique (LED) et probablement d’autres pathologies auto-immunes.

Outre les mutations génétiques, des variations épigénétiques — qui modifient de manière pérenne la façon dont nos gènes s’expriment — font aussi l’objet de recherches. Ces variations seraient engendrées par l’influence de facteurs environnementaux, de l’hygiène de vie ou de l’exposition à certains traitements.

 

# Identifier de nouveaux médiateurs pour développer de nouveaux traitements

L’objectif ultime de la recherche clinique est de pouvoir supprimer spécifiquement le mécanisme d’origine d’une maladie auto-immune, sans modifier le fonctionnement normal du reste du système immunitaire. Il reste difficile à atteindre car les cascades biologiques normales et pathologiques présentent souvent des effecteurs communs. Pour autant, la recherche progresse en ce sens grâce aux progrès importants réalisés en recherche fondamentale, préalable indispensable au développement des thérapies ciblées.

Les chercheurs sont aidés par la disponibilité de modèles animaux mimant les pathologies auto-immunes humaines. L’analyse « en cellule unique » offre également de nouvelles perspectives pour mieux appréhender la diversité de certains types cellulaires impliqués dans l’auto-immunité : en caractérisant les interactions cellulaires au niveau d’une seule cellule, elle permet de distinguer les spécificités et caractéristiques de chaque cellule d’intérêt, plutôt que de moyenner les comportements cellulaires comme le font les méthodes d’études conventionnelles (en pool cellulaire).

Grâce à ces efforts de recherche, les traitements ciblés se multiplient, notamment dans le traitement des maladies inflammatoires rhumatismales ou gastro-intestinales. Elles bénéficient désormais aussi à des pathologies réputées plus difficiles à traiter comme la sclérose en plaques (fingolimod, natalizumab).

Limiter les risques de complications, notamment infectieuses, sous traitement modulant l’immunité reste une gageure. Le natalizumab indiqué dans la sclérose en plaques en est une bonne illustration : ce médicament cible un récepteur (intégrine VLA-4) permettant aux lymphocytes T autoréactifs de passer la barrière hémato-encéphalique pour détruire la gaine de myéline indispensable au bon fonctionnement des neurones. Il accroît parallèlement le risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une complication très rare mais sévère, liée à la réactivation du virus JC préalablement présent, à l’état dormant, dans le système nerveux. D’autres approches, visant à favoriser préférentiellement l’action des lymphocytes T régulateurs pourraient, en conséquence être plus efficace. Des expérimentations utilisant des injections d’interleukine-2 (IL-2, voir plus loin) sont en cours d’évaluation.

Vers un traitement par thérapie cellulaire ?

Les cellules souches mésenchymateuses (multipotent mesenchymal stromal cells) ont la capacité de se multiplier indéfiniment et de pouvoir se différencier en de nombreux type de cellules. Ces cellules souches sont faciles à prélever, à cultiver et à différencier dans le type de cellule souhaité (en adaptant leur milieu de culture) in vitro. De plus, elles ne sont pas ou peu reconnues par les cellules immunitaires effectrices. La greffe autogénique et allogénique est donc plus facilement envisageable à partir de ces cellules qu’à partir de cellules souches hématopoïétiques.

Les cellules souches mésenchymateuses permettraient de régénérer un tissu pathologique comme, par exemple, le tissu articulaire abîmé par les mécanismes auto-immuns et inflammatoires locaux. Elles permettraient également de favoriser un phénomène d’immunomodulation, grâce à l'activité immunorégulatrice qui leur est propre. Ainsi, elles font l’objet de nombreux travaux de recherche dans les pathologies inflammatoires rhumatismales et gastro-intestinales. Le programme européen ADIPOA teste actuellement leur apport dans l'arthrose par injection de cellules issues du tissu adipeux.

L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) reste néanmoins une option intéressante pour certaines pathologies. Des études cliniques, notamment conduites en France, ont par exemple permis de les greffer avec succès chez des sujets souffrant de sclérodermie, après prélèvement initial, chimiothérapie forte dose et radiothérapie corporelle, puis réinjection des CSH.

Picto Chercheur De nouveaux effecteurs du contrôle immunitaire

L’identification des effecteurs de l’auto-immunité permet de disposer de biomarqueurs favorisant à la fois le diagnostic, le développement de nouveaux traitements et le suivi de l’efficacité thérapeutique.

Les autoanticorps peuvent revêtir un rôle crucial dans ce cadre, chacun d’entre eux pouvant offrir une aide diagnostique spécifique d’un phénotype de maladie. Ainsi, chacun des phénotypes constituant la famille des dermatomyosites semble associé à un type d’autoanticorps particulier. Chacun d’eux pourrait aussi constituer la cible d’un nouveau traitement. Mais la recherche est plus dense concernant les autres médiateurs de l’immunité ou de l’auto-immunité.

Ainsi, dans la grande famille des interleukines, molécules médiatrices des fonctions immunitaires, l’interleukine-2 (IL-2) suscite un nouvel espoir dans la lutte contre les maladies auto-immunes. Connue pour jouer un rôle déterminant dans la réponse aux infections et aux processus tumoraux, l’IL-2 intervient aussi sur la différenciation des lymphocytes T régulateurs et celle des lymphocytes T mémoire. Ces derniers, comme leur nom l’indique, assurent la mémoire de nos défenses en cas de nouvelle exposition à un antigène déjà rencontré. Ainsi, l’IL-2 aurait un rôle actif sur la tolérance immunitaire face aux auto-antigènes. La compréhension de ses fonctions a permis de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour combattre les maladies auto-immunes : l’intérêt de l’IL-2 fait l’objet d’études cliniques dans le traitement de la sclérose en plaques, du diabète de type 1, de la sclérodermie ou du syndrome de Sjögren.

Image réalisée en microspopie par fluorescence
Îlot pancréatique infiltré par des Treg (en rose). Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ jouent un rôle majeur dans le contrôle du diabète de type 1, en inhibant les cellules capables de détruire les cellules pancréatiques productrices d’insuline. Chez des souris récemment diabétiques, l’administration de faibles doses d’IL-2 entraîne une rémission de la maladie après seulement 5 jours de traitement chez 60 % des animaux. Un essai clinique devrait être organisé pour étudier le potentiel thérapeutique de cette cytokine dans le diabète humain.

Parallèlement, si les lymphocytes T jouent un rôle prépondérant dans l’auto-immunité, il semble de plus en plus évident que les lymphocytes B jouent un rôle déterminant sur la régulation d’autres effecteurs : celle des lymphocytes T, via la production d’IL-10, et celle des cellules dendritiques qui présentent les antigènes. Les lymphocytes B suscitent donc un regain d’intérêt, parallèlement aux molécules qui les influencent directement, comme BAFF (B cell activating factor), une cytokine qui joue un rôle important pour leur survie.

Enfin, si la plupart des traitements ciblés existant cherchent à contrôler les cascades réactionnelles impliquées dans des interactions entre cellules, d’autres commencent à être développés pour contrer les voies de signalisation intracellulaires activées dans les lymphocytes effecteurs de l’auto-immunité. Parmi elles, la voie de signalisation JAK/STAT est particulièrement intéressante. Elle est étudiée dans la polyarthrite rhumatoïde car elle contrôle la régulation de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires. Deux inhibiteurs de JAK2 (tofacitinib et baricitinib) font notamment l’objet d’études cliniques actuellement. Ils pourraient constituer les premières molécules ciblant les processus intracellulaires liés à l’auto-immunité, avant d’autres voies pour lesquelles les travaux sont moins avancés (MAP kinases, PI3 kinases).

 

Consortium européen PRECISADS : vers une nouvelle classification

Les maladies auto-immunes systémiques (Systemic Autoimmune DiseaseS ou SADS) forment un ensemble de maladies chroniques aux manifestations cliniques diverses. Une même maladie peut aussi se manifester par des symptômes plus ou moins spécifiques, offrant une certaine hétérogénéité à chacune de ces entités.

Pour les scientifiques, cette hétérogénéité s’explique par la classification actuelle, portant essentiellement sur des critères cliniques : selon eux, il est probable que des techniques innovantes de type « omiques » (génomique, transcriptomique, épigénomique, métabolomique, protéomique) puissent apporter une nouvelle classification, reposant sur des anomalies et mécanismes physiopathologiques biologiques communs, pour, in fine, aboutir à de nouveaux traitements, plus spécifiques.

En ce sens, un consortium de recherche, PRECISADS, a été lancé entre 9 pays européens dont la France (avec CHRU de Brest / unité Inserm 1227). Avec le recrutement de près de 3 000 patients, ce projet européen vise notamment à identifier des signatures moléculaires spécifiques qui permettront de mieux classifier, puis traiter les patients. PRECISESADS devrait permettre d’apporter un nouvel éclairage sur l’étiologie des maladies auto-immunes.

 

Pour aller plus loin