Cellules souches pluripotentes humaines

Les cellules souches pluripotentes (Cellules capables de se différencier en n’importe quel type de cellulaire.) humaines sont de précieux outils pour la recherche biomédicale. Elles se multiplient à l’infini et peuvent donner tous les types cellulaires de l’organisme, si leur environnement s’y prête. Au laboratoire, elles servent à mieux comprendre la biologie humaine et certaines pathologies, notamment d’origine génétique. Elles sont également utilisées pour tester des médicaments et développer des traitements innovants pour réparer ou remplacer des tissus et des organes endommagés. Ces cellules peuvent être d’origine embryonnaire, ou obtenues par reprogrammation de cellules adultes.

Dossier réalisé en collaboration avec Cécile Martinat et Christelle Monville, Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (I‑Stem, unité Inserm 861), Génopole, Evry.

Comprendre les cellules pluripotentes

Totalement indifférenciées, les cellules souches pluripotentes s’autorenouvellent à l’infini par simple division cellulaire et peuvent donner naissance à toutes les sortes de cellules qui composent l’organisme. Il en existe deux types : les cellules souches embryonnaires et les cellules souches induites à la pluripotence (Capacité à donner tous les types cellulaires.) (ou cellules iPS pour induced pluripotent stem cells).

Les cellules souches embryonnaires

Les cellules souches embryonnaires sont obtenues à partir d’embryons conçus par fécondation in vitro dans le cadre d’un projet de procréation médicalement assisté. Il s’agit d’embryons « surnuméraires » que les parents biologiques cèdent gratuitement à la recherche par la signature d’un consentement. La loi de bioéthique du 2 août 2021 interdit la création d’un embryon à visée purement scientifique.

Ces cellules souches sont prélevées sur l’embryon entre 5 et 7 jours après la fécondation in vitro. À ce stade précoce du développement, elles peuvent être cultivées en laboratoire, dans des conditions bien définies, pendant de très longues périodes. Un seul prélèvement permet ainsi de constituer une réserve durable de cellules souches pluripotentes utilisables pour de nombreux projets de recherche et par plusieurs laboratoires. Aujourd’hui, les laboratoires français ont pour obligation d’utiliser des cellules souches embryonnaires issues de banques de cellules congelées, hébergées par des organismes habilités par l’Agence de la biomédecine : cette organisation évite l’utilisation d’un nouvel embryon pour chaque projet de recherche.

Dans certains cas, en particulier pour étudier certaines maladies génétiques graves, les chercheurs ont toutefois besoin de cellules porteuses d’anomalies spécifiques. Ils peuvent alors utiliser des embryons identifiés lors d’un diagnostic préimplantatoire réalisé chez des couples qui présentent un risque élevé de transmettre la maladie génétique en question à leur enfant. Ces embryons, qui ne sont pas destinés à être implantés, peuvent contribuer à faire progresser les connaissances sur ces maladies et à développer de nouvelles approches thérapeutiques.

Les cellules souches induites à la pluripotence 

Les cellules souches induites à la pluripotence (iPS) sont obtenues à partir de cellules adultes déjà spécialisées, comme des cellules sanguines (les plus faciles d’accès), des fibroblastes de la peau, des cellules épithéliales ou encore des cellules mésenchymateuses adipocytaires. Grâce à des techniques de reprogrammation génétique, ces cellules retrouvent des propriétés proches de celles des cellules souches embryonnaires.

Cette reprogrammation consiste à introduire dans la cellule adulte, des copies de quatre gènes de pluripotence (Oct3/4, Sox2, c‑Myc, et Klf4) grâce à des vecteurs non intégratifs (ARNm (Molécule issue de la transcription d’un gène et qui permet la synthèse d’une protéine.) ou dérivés du virus de Sendaï). L’expression transitoire de ces gènes entraîne une dédifférenciation de la cellule et une restauration de sa capacité de prolifération illimitée, les deux caractéristiques d’une cellule souche pluripotente. La reprogrammation reste cependant un processus peu efficace : seule une faible proportion des cellules traitées acquiert réellement l’état pluripotent.

Les cellules obtenues sont soumises à de nombreux contrôles de qualité afin de vérifier qu’elles possèdent bien les caractéristiques de pluripotence attendues et qu’elles ne présentent pas d’anomalies génétiques ou chromosomiques.

Cellules pluripotentes embryonnaires et cellules iPS : des outils complémentaires

Si les cellules souches embryonnaires et les cellules souches pluripotentes induites (iPS) partagent certaines caractéristiques, elles présentent aussi des différences qui les rendent complémentaires en tant qu’outils pour la recherche biomédicale.

L’obtention de cellules souches embryonnaires nécessite un embryon alors que les cellules iPS sont obtenues à partir de prélèvements réalisés chez des adultes, de plus en plus souvent via une simple prise de sang. L’utilisation de cellules iPS permet donc de produire des modèles cellulaires de maladies rares à partir de cellules d’un malade. Cette approche permet aux chercheurs d’étudier des cellules qui portent exactement les mêmes caractéristiques que celles d’un patient spécifique et, ainsi, de pouvoir mettre leurs observations en relation avec l’histoire médicale et les symptômes de ce dernier.

Les cellules souches embryonnaires présentent quant à elles l’avantage de représenter l’état le plus précoce de la pluripotence. Puisqu’elles n’ont pas subi de reprogrammation, elles constituent une référence importante pour comprendre les mécanismes fondamentaux du développement cellulaire et pour évaluer la qualité des cellules iPS. En effet, les cellules iPS conservent parfois certaines traces de leur histoire biologique avant la reprogrammation, qu’il s’agisse de modifications épigénétiques ou de variations génétiques acquises au cours de la vie. Pour cette raison, elles font l’objet de contrôles rigoureux afin de vérifier leur qualité et leur conformité aux standards internationaux.

Aujourd’hui, les chercheurs utilisent donc ces deux types de cellules pluripotentes (Cellule qui peut se différencier en n’importe quel type cellulaire mais ne peut pas produire un organisme entier à elle seule.) de manière complémentaire : les cellules souches embryonnaires comme référence biologique, et les cellules iPS pour modéliser les maladies et développer des approches de médecine personnalisée.

Les enjeux de la recherche

De la production de modèles d’étude…

En laboratoire, les chercheurs peuvent guider la transformation des cellules pluripotentes en de nombreux types cellulaires spécialisés grâce à des conditions de culture adaptées. Il est ainsi possible d’obtenir des cellules du cœur, du sang, des muscles, du foie, du pancréas, de la rétine ou encore du système nerveux afin d’étudier leur fonctionnement normal ou pathologique. À ce jour, aucune équipe n’est parvenue à produire des gamètes matures (ovocyte ou spermatozoïde) à partir de cellules pluripotentes humaines. L’obtention de cellules germinales (À l’origine de la formation des gamètes, leurs gènes sont transmis à la descendance.) à des fins thérapeutiques pourrait cependant ouvrir de nouvelles perspectives pour certaines formes d’infertilité.

Les progrès récents permettent également de recréer des structures biologiques de plus en plus complexes : en associant plusieurs types cellulaires, les chercheurs peuvent produire des tissus miniatures en deux dimensions ou même des organoïdes, petites structures tridimensionnelles qui reproduisent certaines caractéristiques d’organes humains. Ces modèles constituent des outils précieux pour comprendre les maladies, tester de nouveaux médicaments et développer des approches thérapeutiques innovantes.

La mise au point de ces modèles et des cellules spécialisées qui les composent est cependant un travail de longue haleine. L’obtention de chaque type cellulaire nécessite le développement de protocoles spécifiques, dont l’optimisation peut demander plusieurs années de recherche. Les équipes scientifiques acquièrent ainsi un savoir-faire unique qui peut être protégé par des brevets et contribuer au développement de futurs traitements. Les chercheurs du laboratoire Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale.) I‑Stem ont par exemple développé des protocoles qui permettent d’obtenir des cellules de la peau (kératinocytes), des neurones moteurs de la moelle épinière (motoneurones spinaux), des cellules musculaires ou encore des neurones dopaminergiques (Relatif à la dopamine ou au cellules sécrétant cette hormone.) impliqués dans la maladie de Parkinson. La production de motoneurones spinaux a, à elle seule, nécessité près de cinq années de recherche et de développement.

… aux applications médicales

Les cellules souches pluripotentes ouvrent également la voie à de nouvelles thérapies cellulaires. Pour cette approche, il s’agit de produire en laboratoire, à partir de cellules souches pluripotentes, des cellules spécialisées destinées à remplacer des cellules déficientes ou détruites par une maladie, chez un patient. L’objectif est de restaurer une fonction biologique altérée ou de favoriser la réparation d’un tissu ou d’un organe endommagé. Ces cellules doivent être produites de façon standardisée dans des établissements habilités par l’Agence de biomédecine.

Selon les indications, les cellules thérapeutiques peuvent être injectées directement dans l’organisme ou associées à des biomatériaux qui vont favoriser leur implantation, par exemple sous la forme de patchs destinés à réparer un tissu lésé. Des projets portent en outre sur la correction d’une mutation dans des cellules iPS issues de personnes atteintes de maladies génétiques, afin de réadministrer au patient des cellules fonctionnelles. Il y aurait alors association de thérapies génétique et cellulaire. Cette stratégie suscite de grands espoirs pour le traitement de certaines maladies héréditaires, notamment des maladies du sang, des déficits immunitaires ou certaines maladies métaboliques.

Pour en savoir plus sur les thérapies cellulaires

Les essais cliniques en cours

En 2025, 115 essais cliniques impliquant l’utilisation de cellules souches pluripotentes ont été recensés dans le monde. Il s’agit majoritairement d’essais de phase précoce 1 ou 2. Beaucoup portent sur des maladies de la rétine et du système nerveux central (Comprend le cerveau et la moelle épinière.) qui sont des tissus peu immunogènes (Qui induit une réaction immunitaire.), nécessitant un traitement immunosuppresseur limité dans le temps. À ce jour, aucun traitement à base de cellules souches pluripotentes n’a été validé.

Dans le domaine des maladies rétiniennes

Dans plusieurs maladies dégénératives de la rétine, comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), la rétinite pigmentaire ou encore la dystrophie maculaire de Stargardt, les cellules de l’épithélium (Tissu formé de cellules juxtaposées et solidaires, qui recouvre les surfaces externes et les cavités internes de l’organisme.) pigmentaire rétinien se détériorent progressivement. Or, ces cellules sont indispensables à la survie et au bon fonctionnement des photorécepteurs (Cellules – cônes et bâtonnets – qui captent la lumière et forment une couche au fond de la rétine.) qui convertissent la lumière en signaux transmis au cerveau. Des études cliniques visent à remplacer les cellules épithéliales rétiniennes endommagée par des cellules saines issues de cellules pluripotentes.

Le laboratoire I‑Stem, en collaboration avec l’Institut de la vision, a développé un patch de cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien produites à partir de cellules souches pluripotentes. Un essai de phase 1, baptisé Stream (en anglais), est en cours chez des patients atteints de rétinite pigmentaire à un stade avancé. Les premiers résultats obtenus chez sept patients montrent que le patch est toléré sur une période de plus de deux ans. La suite du développement inclura des patients plus jeunes et moins sévèrement atteints afin d’évaluer l’efficacité du dispositif. À terme, l’équipe voudrait intégrer également des photorécepteurs à son patch, en plus des cellules épithéliales.

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Traiter des maladies du système nerveux central

Les neurones et certaines cellules qui les entourent ont une capacité limitée à se régénérer après une lésion ou au cours d’une maladie. En permettant de palier ce phénomène, la thérapie cellulaire est une approche prometteuse dans différentes maladies du système nerveux central.

La maladie de Parkinson est aujourd’hui l’une des principales indications étudiées. Cette maladie est caractérisée par la disparition progressive de neurones qui produisent de la dopamine (Hormone sécrétée par certains neurones dopaminergiques, impliquée dans le contrôle de la motricité, dans la maladie de Parkinson ou encore les addictions.), un neurotransmetteur (Petite molécule qui assure la transmission des messages d’un neurone à l’autre, au niveau des synapses.) impliqué dans le contrôle de nombreuses fonctions dont les mouvements volontaires. Plusieurs essais cliniques évaluent donc actuellement la transplantation de neurones dopaminergiques obtenus à partir de cellules pluripotentes afin de remplacer les cellules perdues et restaurer leur fonction.

Les lésions de la moelle épinière représentent une autre indication : l’objectif est de parvenir à remplacer des cellules nommées oligodendrocytes, constitutives de la gaine de myéline (Substance protectrice qui entoure les fibres nerveuses.) qui entourent les neurones endommagés, pour améliorer la récupération de ces derniers. Un médicament à base de cellules progénitrices d’oligodendrocytes dérivées de cellules souches embryonnaires est en cours d’évaluation.

Une troisième indication est l’épilepsie pharmacorésistante, causée par des épisodes d’hyperactivité incontrôlée de neurones excitateurs dans des régions isolées du cerveau. La transplantation au niveau du foyer épileptique de neurones GABAergiques inhibiteurs, dérivés de cellules souches embryonnaires, atténue l’hyperactivité neuronale et réduit la fréquence des crises dans des modèles murins. Des résultats préliminaires encourageants ont été obtenus (étude en anglais) lors d’un premier essai conduit chez des patients.

En cardiologie

Après un infarctus du myocarde, jusqu’à un milliard de cellules cardiaques (des cardiomyocytes) sont perdues et remplacées par du tissu cicatriciel non contractile, avec un risque d’évolution vers une insuffisance cardiaque. Aussi, plusieurs laboratoires développent des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes dans le but d’améliorer la fonction contractile du cœur des patients concernés. C’est le cas au Centre de recherche cardiovasculaire de Paris (Parcc, unité 970 Inserm/Université Paris Cité) où des chercheurs mettent au point un patch de cellules cardiaques issues de cellules souches pluripotentes. L’équipe a montré la faisabilité de cette thérapie cellulaire chez un patient (étude en anglais) et poursuit les recherches en utilisant davantage les produits secrétés par ces cellules que les cellules elles-mêmes.

Traiter des maladies endocriniennes

Le diabète de type 1 résulte de la perte des cellules bêta (Un des types cellulaires du pancréas, producteur d’insuline.) productrices d’insuline au niveau du pancréas. Pour remplacer les injections d’insuline, la transplantation de cellules souches pluripotentes différenciées en cellules bêta est étudiée. Elle a été évaluée chez un patient et lui a permis de retrouver son indépendance vis-à-vis de l’insuline environ 2,5 mois après la transplantation (étude en anglais). Les cellules greffées sont encapsulées dans un disque qui permet à l’insuline de diffuser mais protège le greffon d’une réaction immune de l’hôte. L’objectif est de restaurer la production d’insuline à long terme chez les patients. 

D’autres laboratoires travaillent sur des hépatocytes dérivés de cellules souches pluripotentes pour le traitement de l’insuffisance hépatique aiguë.

En dermatologie

Un essai qui vise au traitement des ulcères cutanés associés à la drépanocytose est en cours de préparation à l’Institut I‑Stem. Cette approche repose sur l’utilisation d’un pansement biologique qui contient des kératinocytes, les principales cellules de l’épiderme, obtenus à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Appliqué directement sur les lésions, ce pansement a pour objectif de favoriser la cicatrisation et d’accélérer la réparation de la peau.

Dans d’autres domaines encore

D’autres travaux portent sur l’utilisation de cellules souches mésenchymateuses dans différentes indications (étude en anglais) : sclérose en plaques, insuffisance ovarienne, fibrose (Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.) pulmonaire après la Covid-19. Ces cellules obtenues à partir de cellules pluripotentes exercent des effets immunosuppresseurs et bénéfiques par la sécrétion de cytokines (Substance synthétisée par certaines cellules du système immunitaire, agissant sur d’autres cellules immunitaires pour en réguler l’activité.) ou encore de facteurs de croissance (Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.).

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Pour aller plus loin

• Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (I‑Stem)
• EuroStemCells – portail européen des cellules souches
• Recherches sur l’embryon humain et les cellules souches embryonnaires humaines – Agence de la biomédecine