Thérapie cellulaire

La thérapie cellulaire consiste à greffer des cellules afin de restaurer la fonction d’un tissu ou d’un organe. Ces cellules thérapeutiques sont obtenues à partir de cellules souches ou de cellules « adultes », déjà différenciées, qui proviennent du patient lui-même ou d’un donneur. De nombreuses approches de thérapie cellulaire sont en cours de développement. Quelques-unes sont déjà validées.

Dossier mis à jour avec Jérome Larghero, directeur du département de Biothérapies cellulaires et tissulaires de l’hôpital Saint-Louis (AP-HP) et chercheur à l’Institut de recherche Saint-Louis (unité Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale.) 1342) et au centre d’investigation clinique Saint-Louis (CIC 1427).

Comprendre la thérapie cellulaire

La thérapie cellulaire consiste à introduire des cellules vivantes dans l’organisme d’un patient pour prévenir ou traiter une maladie, ou encore pour régénérer un tissu endommagé. Trois grandes catégories de cellules peuvent être utilisées à des fins thérapeutiques : des cellules souches, des cellules immunitaires et d’autres types de cellules adultes matures, dites somatiques.

Ces cellules thérapeutiques peuvent provenir du patient lui-même (elles sont alors dites « autologues ») ou d’un donneur (cellules dites « allogéniques »). Elles peuvent être génétiquement modifiées avant d’être (ré)administrées au patient : on parle alors de thérapie génique.

Comparativement aux médicaments classiques, les thérapies cellulaires offrent des avantages cliniques uniques : les cellules administrées peuvent migrer, se multiplier et répondre de manière dynamique aux signaux biologiques de l’organisme, ce qui favorise leur action réparatrice.

Les thérapies cellulaires développées ou en cours de développement ciblent un large éventail des maladies, mais 65 % des essais concernent l’oncologie et des maladies du système immunitaire.

Les différents types de cellules utilisées

Les cellules souches

Les cellules souches sont capables de s’autorenouveler (elles peuvent se multiplier spontanément) et de se différencier en de multiples types cellulaires. Elles permettent de réparer des tissus endommagés en favorisant leur régénération et en exerçant des effets anti-inflammatoires et antifibrotiques.

Les cellules souches multipotentes

Les cellules souches multipotentes (Cellule capable de se différencier en un nombre limité de types cellulaires.) peuvent se différencier en un nombre limité de types cellulaires. Les plus utilisées en thérapie cellulaire sont les cellules stromales mésenchymateuses et les cellules souches hématopoïétiques (Cellule mère des cellules sanguines présentes dans la moelle osseuse et le sang du cordon ombilical.).

Les cellules stromales mésenchymateuses sont les cellules structurelles des tissus et des organes, présentes dans tout l’organisme : au sein du tissu adipeux (Tissu contenant les adipocytes, cellules spécialisées dans le stockage de la graisse.), de la moelle osseuse, des tissus de soutien des organes, des os, des cartilages et des muscles. Elles peuvent donner naissance à des cellules cartilagineuses (chondrocytes (Cellule qui synthétise les composants du cartilage, comme le collagène.)), osseuses (ostéoblastes (Cellule permettant la formation de l’os.)), graisseuses (adipocytes (Cellule du tissu adipeux, spécialisée dans le stockage de la graisse.)), à des fibres musculaires (myocytes)… Ces cellules sont particulièrement faciles à prélever dans le tissu adipeux ou la moelle osseuse, ainsi que dans le cordon ombilical. Les cellules stromales prélevées à partir du cordon ombilical (au moment de l’accouchement de femmes qui ont donné leur consentement) ont l’avantage d’être immatures sur le plan immunologique : elles sont souvent mieux tolérées par le patient receveur que des cellules stromales adultes.

Les cellules souches hématopoïétiques, stockées dans la moelle osseuse, sont à l’origine de toutes les cellules du sang. Leur utilisation thérapeutique se pratique depuis les années 70, en particulier en cas de cancer hématologique : après avoir détruit les cellules malades par chimiothérapie, la « greffe » de cellules souches hématopoïétiques permet de reconstituer un stock de cellules sanguines saines chez le patient.

Des cellules souches hématopoïétiques peuvent également être obtenues à partir du sang de cordon ombilical. Comme pour les cellules stromales mésenchymateuses issues de cordons, ces cellules souches, naïves sur le plan immunitaire, sont mieux tolérées en cas de greffe. En l’absence de donneur compatible, le recours à une greffe de sang de cordon est donc une alternative sérieuse. Aujourd’hui, c’est le cas pour environ 5 à 8 % des greffes de cellules souches hématopoïétiques. Le réseau français du sang placentaire (RFSP), sous l’égide de l’Agence de la biomédecine, en coordonne la collecte et la conservation grâce à un réseau de maternités partenaires. Le prélèvement du sang de cordon ombilical a lieu dans les minutes qui suivent l’accouchement des femmes qui ont donné leur consentement. Le sang recueilli est congelé et conservé dans une banque en vue d’une utilisation ultérieure.

D’autres cellules souches multipotentes peuvent être utilisées en thérapie cellulaire, comme les cellules souches cutanées. Ces dernières sont utilisées depuis les années 80 pour reconstituer les différentes couches de l’épiderme et greffer les grands brûlés. Les cellules souches de l’œil, provenant du limbe (en périphérie de la cornée), permettent quant à elles, de réparer des lésions de la cornée.

Les cellules souches pluripotentes (Cellules capables de se différencier en n’importe quel type de cellulaire.)

Les cellules souches pluripotentes sont capables de se différencier en tous les types cellulaires, mais elles plus difficiles à obtenir. Il s’agit soit de cellules souches embryonnaires, soit de cellules souches pluripotentes induites (iPS pour Induced pluripotent stem cells). Les premières sont initialement prélevées sur un embryon de 5 à 7 jours, obtenu par fécondation in vitro, puis multipliées et conservées dans des banques. Les secondes sont obtenues à partir de cellules différenciées, comme les fibroblastes (Cellule de soutien du tissu conjonctif, qui sécrète les composés de la matrice extracellulaire et les protéines du tissu conjonctif.) de la peau, reprogrammées en cellules pluripotentes par génie génétique.

Pour en savoir plus sur ces cellules souches pluripotentes et leurs utilisations thérapeutiques

Les cellules immunitaires

Des cellules immunitaires peuvent être utilisées en thérapie cellulaire pour améliorer la reconnaissance de pathogènes ou de cellules anormales chez le patient, et pour renforcer les mécanismes immuns qui conduisent à leur élimination. L’utilisation de cellules immunitaires a permis des progrès significatifs dans le traitement de maladies hématologiques, d’infections et de certaines maladies auto-immunes.

L’approche qui fait actuellement l’objet du plus grand nombre d’essais cliniques combine thérapie cellulaire et thérapie génique : elle repose sur l’utilisation de cellules CAR‑T, des lymphocytes T prélevés à un patient atteint de cancer, modifiés génétiquement pour reconnaître spécifiquement les cellules tumorales, puis réinjectés au même patient.

Les cellules somatiques

D’autres thérapies cellulaires reposent sur la transplantation de cellules adultes matures non sanguines (cellules dites « somatiques »), notamment de cellules du pancréas, du foie ou du cartilage (chondrocytes). Ces cellules exercent leurs effets thérapeutiques via le remplacement direct de cellules endommagées, la réparation et la régénération tissulaires, ou encore via un mécanisme de régulation métabolique. Elles sont utilisées pour le traitement de certaines formes de diabète, de maladies du foie ou encore dans le champ de l’orthopédie.

Obtenir des cellules thérapeutiques

Avant leur administration aux patients, les cellules thérapeutiques sont « préparées » et subissent le plus souvent des modifications.

Des cellules souches aux cellules thérapeutiques

Avant d’être transplantées, certaines cellules souches nécessitent d’être différenciées en cellules d’intérêt thérapeutique selon la maladie à traiter : cellules de rétine, de peau, de muscle... Chaque type cellulaire est obtenu grâce à un cocktail de facteurs de croissance et de différenciation spécifiques, dont la recette est complexe et longue à mettre au point. Il faut orienter les cellules souches vers le type cellulaire désiré de façon très homogène, avec la garantie que les cellules ainsi obtenues restent stables et fonctionnelles après leur implantation dans l’organisme du patient.

En outre, les laboratoires sont soumis à des exigences réglementaires très strictes pour produire ces cellules et assurer leur conservation. On parle de « bonnes pratiques de fabrication » (BPF), ou GMP pour Good manufacturing practices en anglais. Le respect de ces exigences permet l’obtention de cellules thérapeutiques dites de « grade clinique ». C’est une condition sine qua non pour que les autorités de santé autorisent leur utilisation dans le cadre d’essais cliniques chez l’humain.

Les chercheurs sont donc confrontés à différents problèmes : la difficulté de production des cellules d’intérêt, la complexité de mise en œuvre de protocoles standardisés, la question de la brevetabilité des protocoles mis en œuvre, les exigences réglementaires légitimes mais contraignantes. Il en découle des disparités entre équipes et/ou entre pays en matière de développement des thérapies cellulaires qui peuvent ralentir les progrès dans ce domaine et compliquer la comparaison des résultats d’essais cliniques dans une indication donnée.

Modification génétique des cellules thérapeutiques

Dans certaines indications, le génome des cellules utilisées pour la thérapie cellulaire est modifié par thérapie génique. C’est le cas des cellules CAR‑T utilisées dans le traitement de cancers. Des lymphocytes T sont prélevés chez le patient et génétiquement modifiés ex vivo pour les conduire à reconnaître spécifiquement les cellules cancéreuses et les éliminer. La modification génétique apportée permet aux cellules d’exprimer un récepteur antigénique chimérique (Chimeric Antigen Receptor ou CAR) qui se lie à des protéines tumorales spécifiques. Ces lymphocytes modifiés sont ensuite multipliés, toujours ex vivo, puis réadministrés au patient. Leur efficacité a été démontrée dans un certain nombre de cancers hématologiques et a révolutionné la prise en charge de certains patients.

La compatibilité donneur-receveur

Les cellules utilisées en thérapie cellulaire peuvent parfois être prélevées au patient lui-même. On parle alors de cellules thérapeutiques autologues. Dans ce cas, elles seront parfaitement tolérées sur le plan immunitaire. Mais le point faible de cette solution est notamment l’allongement du délai de fabrication du traitement par rapport à l’utilisation de cellules thérapeutiques prêtes à l’emploi, issues de banques. 

Lorsque les cellules thérapeutiques sont prélevées chez une autre personne que le patient, elles sont dites allogéniques. Leur utilisation pose des problèmes de tolérance immunitaire : les cellules du donneur sont reconnues par le système immunitaire du patient comme des éléments étrangers et sont éliminées. Un traitement immunosuppresseur est dès lors le plus souvent nécessaire. Certaines cellules allogéniques sont toutefois mieux tolérées que d’autres. C’est le cas des cellules issues de cordon ombilical, plus immatures sur le plan immun, ou encore des cellules utilisées dans le traitement des atteintes de la cornée ou du cartilage, en raison de la moindre vascularisation de ces tissus.

La question de la tolérance du système immunitaire des patients à une thérapie cellulaire est un point crucial, particulièrement suivi au cours des essais cliniques. Si l’immunogénicité (Capacité à induire une réaction immunitaire.) de certaines cellules thérapeutiques s’avère très importante et nécessite un traitement immunosuppresseur prolongé, voire à vie, l’intérêt de l’approche peut être remis en cause dans certaines indications. 

Des solutions sont envisagées pour contourner ce problème. La première repose sur la constitution d’une haplobanque à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPS). Il s’agit d’une banque de cellules caractérisées selon leur profil HLA (Les protéines HLA, situées à la surface des cellules, permettent au système immunitaire de distinguer les cellules de l’organisme des cellules étrangères.), un ensemble de protéines présentes à leur surface qui permettent à l’organisme de distinguer le « soi » du « non-soi » (autrement dit de distinguer les cellules étrangères). Cette banque regrouperait des cellules représentatives de l’ensemble des types HLA mondiaux afin de toujours pouvoir y trouver des cellules thérapeutiques compatibles avec le profil du patient receveur. Il s’agit d’un projet international coordonné par l’alliance GAIT (Global Alliance for IPS Therapy) auquel l’Inserm participe. Une autre solution consiste à encapsuler les cellules thérapeutiques afin que seules les molécules qu’elles produisent puissent agir chez le receveur, sans qu’elles soient détruites par le système immunitaire de ce dernier. Cette approche est testée pour le développement d’un traitement du diabète de type 1 à partir de cellules productrices d’insuline allogéniques encapsulées.

La thérapie cellulaire aujourd’hui

Des traitements déjà disponibles en France

Plusieurs thérapies cellulaires sont déjà approuvées dans le monde, dont une dizaine en Europe. En France, les principales thérapies d’ores et déjà autorisées reposent sur l’administration de cellules CAR‑T, pour le traitement de cancers hématologiques (Kymriah®, Yescarta®, Tecartus®, Breyanzi®, Abecma®, Carvykti®). Elles ciblent soit l’antigène CD19 exprimé par les lymphocytes B (Cellule du système immunitaire en charge de la fabrication des anticorps.) dans certaines leucémies, soit l’antigène BCMA exprimé par les cellules cancéreuses dans le myélome multiple. La préparation et l’administration des cellules CAR‑T nécessitent des équipements et personnels spécialisés. Une quarantaine de centres sont habilités en France. Le registre DESCAR‑T recense les patients traités par cette approche, à des fins de recherche et pour produire des données à destination des autorités de santé. En janvier 2025, 5 000 patients étaient inclus dans la base contre 741 fin avril 2021, témoignant de la forte dynamique du recours à ces traitements.

D’autres thérapies cellulaires sont disponibles en France :

• Libmeldy® est indiqué dans le traitement de la leucodystrophie métachromatique chez l’enfant, une maladie génétique rare et grave du système nerveux. Il réduit le risque de handicap moteur sévère ou de décès.
• Ebvallo® est une autre thérapie à base de lymphocytes T dits spécifiques des virus (VST). Elle améliore le pronostic de patients atteints d’un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation EBV-positif récidivant ou réfractaire. Il s’agit d’une production excessive de lymphocytes après une transplantation, en grande partie lié à l’infection par le virus d’Epstein-Barr.
• Holoclar® est indiqué chez des patients qui présentent des lésions de la cornée. Il correspond à des cellules épithéliales cornéennes cultivées ex vivo à partir de cellules souches autologues puis réimplantées.
• Spherox® est indiqué dans des lésions ou arthrose du genou. Il repose sur l’injection de chondrocytes autologues cultivés ex vivo en association avec une matrice.

Des essais cliniques en cours dans de multiples indications

En 2026, 10 373 essais cliniques de thérapie cellulaire pouvant inclure des thérapies géniques ont été recensés dans le monde. Il s’agit essentiellement d’essais de phases précoces de phase I/II. L’oncologie (56,1 %) et les maladies du système immunitaire (9,3 %) constituent les principaux axes de recherche. Mais un grand nombre d’autres domaines thérapeutiques sont concernés :

• la santé cardiométabolique avec des recherches pour limiter les séquelles après un accident vasculaire cérébral ou après un infarctus du myocarde, ou encore contre l’insuffisance cardiaque, le diabète...
• des maladies inflammatoires et/ou autoimmunes comme la maladie de Crohn, l’arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus...
• des pathologies oculaires : dégénérescence maculaire, lésions de la cornée...
• des affections musculo-squelettiques : dégénérescences et traumatismes osseux ou cartilagineux, myopathies
• le rejet de greffe
• les maladies neurodégénératives : Alzheimer, Parkinson, sclérose latérale amyotrophique
• des maladies cutanées…

Avec des cellules CAR‑T

Les thérapies à base de cellules CAR‑T sont actuellement celles qui font l’objet du plus grand nombre d’essais cliniques. Beaucoup portent encore sur des cancers du sang mais elles sont aussi testées contre des tumeurs solides : cancers du sein, colorectal, cutané, hépatique, tumeurs cérébrales... La tâche s’avère complexe en raison de la diversité des protéines tumorales (antigènes (Molécule capable de déclencher une réponse immunitaire.) tumoraux) à cibler, et du microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur, prompt à bloquer l’arrivée et l’action des cellules CAR‑T. Pour tenter de contourner ces obstacles, les laboratoires développent des cellules avec récepteurs chimériques capables de cibler simultanément plusieurs antigènes tumoraux et les associent à d’autres traitements pour augmenter leur efficacité.

Les thérapies CAR‑T sont également développées contre les maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques, le lupus érythémateux, la sclérodermie ou encore les myopathies inflammatoires idiopathiques (Qui existe par soi-même, indépendamment d’une autre maladie.), des maladies sévères résistantes aux traitements existants. La thérapie consiste dans ce cas à lutter contre les cellules B responsables de l’inflammation chronique.

Enfin, des cellules CART‑T sont développées en infectiologie pour lutter contre des virus comme le Coxsackie B ou le cytomégalovirus…

Avec des cellules stromales mésenchymateuses

Les cellules stromales mésenchymateuses sont les plus utilisées dans le cadre des essais de thérapie cellulaire qui s’appuient sur l’utilisation de cellules souches. Plusieurs projets français ou européens sont en cours dans différentes indications :

• En dermatologie, un essai est en cours contre l’épidermolyse bulleuse, une maladie cutanée rare qui entraîne une fragilité de la peau et des muqueuses pouvant menacer le pronostic vital (essais Rheacell et MesenSistem-EB). Les résultats sont prometteurs.
• Dans l’arthrose débutante, l’utilisation de cellules stromales mésenchymateuses issues du tissu adipeux stimule la réparation du cartilage. Les résultats de phase 2 du projet européen Adipoa2 sont toutefois mitigés.
• Le projet européen Maxibone coordonné par l’Inserm, s’attaque quant à lui à la perte osseuse. Il vise à évaluer l’efficacité de la greffe de cellules stromales mésenchymateuses autologues de moelle osseuse pour augmenter la densité de l’os, notamment dans la gencive pour fixer des implants dentaires.
• Le projet européen Resstore évalue la récupération motrice après un accident vasculaire cérébral avec ou sans administration de cellules stromales mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux allogénique (injection unique).
• L’essai Mesems est focalisé sur la sclérose en plaques. Il évalue la sécurité, la tolérance et l’activité de cellules souches mésenchymateuses autologues dérivées de la moelle osseuse et perfusées par voie intraveineuse chez des patients atteints de sclérose en plaques active.
• L’insuffisance cardiaque débutante est au cœur du programme Mesami2. Il a démontré la sécurité et la faisabilité des injections de cellules stromales mésenchymateuses dérivées de moelle osseuse dans le cœur de patients qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche. L’évaluation se poursuit au CHU de Toulouse.

D’autres essais, utilisant des cellules stromales mésenchymateuses de cordon ombilical sont menés :

• l’essai Traumacell dans la prise en charge des traumatismes crâniens
• l’essai Scarr dans le rejet humoral (médié par des anticorps (Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.)) chronique de greffe de rein
• l’essai Priumcell dans le traitement in utero du dysraphisme ouvert, un défaut de fermeture du tube neural au cours du développement embryonnaire

En France, plusieurs équipes académiques ou industrielles sont accompagnées par ECellFrance, une plateforme nationale de thérapies cellulaires fondées sur l’utilisation des cellules souches mésenchymateuses adultes, hébergée au CHU de Montpellier. L’objectif est d’harmoniser et d’optimiser les étapes de développement des cellules souches médicaments jusqu’aux essais cliniques de phase I et II. 

Avec des cellules souches hématopoïétiques

Plusieurs essais sont par ailleurs menés à l’hôpital Necker à partir de cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées :

• l’essai Artegen s’attaque aux déficits immunitaires combinés sévères (SCID).
• l’essai Drepamir cible la drépanocytose
• l’essai MPS2 la mucopolysaccharydose de type 2, une maladie lysosomale (Elles sont causées par un défaut génétique affectant le lysosome, organite chargé d’éliminer les composants issus du métabolisme. Ceux-ci s’accumulent alors dans la cellule, ce qui finit par entraîner un dysfonctionnement des organes.) héréditaire rare qui entraîne l’accumulation de sucres appelés glycosaminoglycanes dans les tissus

Avec des cellules souches pluripotentes

Pour en savoir plus sur les essais cliniques de thérapie cellulaire s’appuyant sur l’utilisation de cellules souches pluripotentes, consultez le dossier dédié.

Pour aller plus loin

• Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (I‑Stem)
• EuroStemCells – portail européen sur les cellules souches
• Recherches sur l’embryon humain et les cellules souches embryonnaires humaines – Agence de la biomédecine
• Don de sang de cordon – Agence de la biomédecine
• Don de moelle osseuse – Agence de la biomédecine