Reprogrammer pour soigner : un mécanisme initial partagé avec la cancérogenèse

La reprogrammation d’une cellule adulte mature en cellule pluripotente passe au départ par les mêmes processus moléculaires que la transformation d’une cellule saine en cellule cancéreuse. C’est ce que vient de montrer une équipe du Centre de recherche en cancérologie de Lyon. Cette amélioration des connaissances est cruciale pour assurer la sécurité des stratégies de médecine régénérative qui se fondent sur la reprogrammation cellulaire.

Depuis un peu moins de vingt ans, il est devenu possible de déclencher la transformation d’une cellule adulte, dotée de fonctions particulières bien définies, en une cellule plus « immature », capable de se multiplier à l’infini et de se redifférencier en cellule spécialisée. Cette technique, dite de « reprogrammation cellulaire », pourrait bénéficier au développement de la médecine régénérative : l’idée est de l’utiliser pour induire une reprogrammation partielle des cellules d’un organe défaillant, dans le but d’accroître leur capacité de multiplication et leur plasticité, au bénéfice du fonctionnement de l’organe. Toutefois, certains essais réalisés dans un modèle expérimental de souris ont abouti au déclenchement de cancers.

Sachant que les cellules en cours de transformation maligne présentent elles-mêmes une plasticité et une capacité de prolifération accrues, une équipe du Centre de recherche en cancérologie de Lyon, dirigée par Fabrice Lavial, s’est demandée s’il existait des homologies moléculaires entre les processus de reprogrammation cellulaire et de transformation tumorale.

Une puis deux trajectoires

Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont travaillé avec des fibroblastes de souris, le modèle d’étude privilégié de la reprogrammation cellulaire. Ils ont induit la reprogrammation d’un premier lot de cellules et la transformation tumorale d’un second lot. Ils ont ensuite analysé le profil d’expression des gènes au cours du temps dans chacun des deux lots, cellule par cellule. Grâce à des outils de bio-informatique, ils sont ainsi parvenus à reconstruire la trajectoire moléculaire de chaque cellule. 

Résultat des courses : « Nous avons observé des profils d’expression génique rares et communs au début des deux processus : les trajectoires de reprogrammation et de transformation se croisent de manière transitoire avant de bifurquer », résume Fabrice Lavial. Ainsi, la plasticité cellulaire est notamment contrôlée par des voies identiques qui impliquent le facteur de transcription Atoh8. « Ce facteur est indispensable à l’acquisition et au maintien de la plasticité cellulaire. Dès que son expression diminue, les cellules s’engagent dans une des deux voies : reprogrammation en cellules pluripotentes ou transformation en cellules tumorales. »

Sécurité et efficacité

« C’est la première fois qu’un programme commun à ces deux trajectoires est mis en évidence. Ces connaissances sont capitales pour parvenir à proposer des stratégies de reprogrammation in vivo qui favoriseraient l’activation des voies spécifiques à ce processus, sans risquer de déclencher un cancer », estime Fabrice Lavial. Son équipe souhaite par ailleurs identifier les freins moléculaires qui pèsent sur l’acquisition de la plasticité cellulaire, afin d’être en mesure d’améliorer la proportion de cellules reprogrammées au cours d’un essai : à l’heure actuelle, seules 1 % des cellules ciblées répondent au traitement.

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Fabrice Lavial est chargé de recherche au Centre de recherche en cancérologie de Lyon (unité 1052 Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1), dans l’équipe Reprogrammation, cellules souches et oncogenèse.

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Source : A Huyghe et coll. The comparative roadmaps of reprogramming and transformation unveiled that cellular plasticity is broadly controlled by Bcl11b and Atoh8. Nature Cell Biology, édition du 8 septembre 2022. DOI : 10.1038/s41556-022–00986‑w

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