Alzheimer

Dossier réalisé en collaboration avec le Pr Philippe Amouyel, directeur de recherche d’une unité mixte Inserm et du Laboratoire d’excellence DISTALZ sur la maladie d’Alzheimer, professeur d’épidémiologie et de santé publique au CHU de Lille et directeur général de la Fondation Plan Alzheimer – juillet 2014

La maladie d’Alzheimer est une lente dégénérescence des neurones, qui débute au niveau de l’hippocampe puis s’étend au reste du cerveau. Elle se caractérise par des troubles de la mémoire à court terme, des fonctions d’exécution et de l’orientation dans le temps et l’espace. Le malade perd progressivement ses facultés cognitives et son autonomie. La connaissance des facteurs de risque et des mécanismes de cette maladie a évolué de façon spectaculaire au cours des dernières années. Ces progrès ont permis et permettront la mise en œuvre de stratégies thérapeutiques très prometteuses.

La maladie d’Alzheimer est une maladie rare avant 65 ans. Moins de 2 % des cas de maladie d’Alzheimer surviennent avant cet âge, essentiellement chez des personnes atteintes de formes familiales héréditaires rares. Après 65 ans, la fréquence de la maladie s’élève à 2 à 4 % de la population générale, augmentant rapidement pour atteindre 15 % à 80 ans. Ainsi environ 900 000 personnes souffrent de la maladie d’Alzheimer aujourd’hui en France. Elles devraient être 1,3 million en 2020, compte tenu de l’augmentation de l’espérance de vie.

Les femmes sont plus exposées à cette maladie : sur 25 malades, 10 sont des hommes et 15 des femmes. Mais cette différence pourrait être liée aux écarts d’espérance de vie.

La perte de mémoire, première manifestation

Le trouble de la mémoire est le plus constant et le plus perceptible des symptômes associés à la maladie d’Alzheimer. Des troubles des fonctions exécutives sont également très évocateurs : par exemple ne plus savoir comment se servir de son téléphone ou comment préparer une recette jusque-là bien connue. Les problèmes d’orientation dans le temps et dans l’espace sont également révélateurs : les personnes qui développent la maladie se perdent sur un trajet habituel ou ne savent plus se situer dans le temps. L’extension de la maladie se traduit par des troubles progressifs du langage (aphasie), de l’écriture (dysorthographie), du mouvement (apraxie), du comportement et de l’humeur (anxiété, dépression irritabilité) et du sommeil (insomnie).

Beaucoup d’individus se plaignent de trous de mémoire récurrents. Quand ces troubles préoccupent le patient (ou son entourage) et qu’ils le gênent dans sa vie quotidienne au point de ressentir le besoin d’en parler à un médecin, la plainte doit être prise très au sérieux et faire l’objet d’une évaluation précise. Au cours de 15 dernières années, la France a su créer un réseau très dense de "centres mémoire" hautement spécialisés dans le diagnostic de ces affections, avec plus de 400 consultations disponibles à travers le territoire.

Deux coupables : le peptide bêta amyloïde et la protéine tau phosphorylée

L’étude du cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer montre l’existence de deux types de lésions qui signent avec certitude le diagnostic de maladie d’Alzheimer: les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Ces deux types de lésions sont chacune associée à un composé protéique, lui-même associé à la survenue et la progression de la maladie : le peptide bêta amyloïde pour les plaques amyloïdes, et la protéine tau phosphorylée pour les dégénérescences neurofibrillaires.

La protéine bêta amyloïde, naturellement présente dans le cerveau, s’accumule au fur et à mesure des années sous l’influence de différents facteurs génétiques et environnementaux, jusqu’à former des plaques amyloïdes (aussi appelées "plaques séniles").  Selon l’hypothèse de la "cascade amyloïde", il semblerait que l’accumulation de ce peptide amyloïde induise une toxicité pour les cellules nerveuses, se traduisant par l’augmentation de la phosphorylation d’une protéine de structure des neurones, la protéine tau. Ce phénomène affecterait l’hippocampe, une structure cérébrale qui constitue le siège de la mémoire à court terme. La phosphorylation de la protéine tau entraine une désorganisation de la structure des neurones et une dégénérescence dite "neurofibrillaire" qui entrainera elle-même, à terme, la mort de la cellule nerveuse. La façon dont ces processus pathologiques s’enchainent reste encore à découvrir. Les chercheurs suspectent des phénomènes d’agrégation anormale de ces protéines, qui pourraient ainsi diffuser de cellule en cellule et s’étendre à l’ensemble du cerveau, depuis la région de l’hippocampe jusqu’à l’ensemble du cortex cérébral.

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"A bord du Nanotilus : la mémoire engloutie" nous embarque dans l'hippocampe altéré par la maladie d'Alzheimer... Extrait de la série "A bord du Nanotilus". Durée : 3 min

Très lent, ce processus prend plusieurs dizaines d’années à s’établir avant que des symptômes de la maladie n’apparaissent.

Age, génétique et environnement, le cocktail des facteurs de risque

Le principal facteur de risque de maladie d’Alzheimer est l’âge. L’incidence de la maladie augmente après 65 ans et explose après 80 ans. Mais comme dans toute maladie chronique, il existe également une susceptibilité individuelle, qui crée un terrain plus ou moins favorable à l’apparition de la maladie en fonction du vieillissement et des autres facteurs de risque environnementaux.

Le risque de développer la maladie est en moyenne multiplié par 1,5 si un parent du premier degré est touché. Il est multiplié par 2 si au moins deux le sont. Cette susceptibilité individuelle est en partie portée par notre génome. Le consortium international IGAP (International Genomics of Alzheimer's Project), créé dans le cadre du Plan Alzheimer 2008-2012 et piloté par la France, a déjà permis d’identifier 21 gènes et régions du génome à l’origine de cette susceptibilité. Un quinzaine d’autres sont en cours de validation. Le niveau de susceptibilité individuel est défini par une combinaison complexe de ces gènes.

La connaissance de ces gènes permet de mieux comprendre comment survient la maladie. Certains sont impliqués dans le métabolisme du peptide amyloïde, comme ceux codant pour l’apolipoprotéine E (APOE) ou la clustérine. D’autres interviennent dans le métabolisme des lipides, dans l’immunité innée, dans l’inflammation, dans le fonctionnement synaptique ou celui de l’hippocampe. Cette diversité témoigne de la grande complexité des mécanismes à l’origine de la maladie.

Certains de ces facteurs de susceptibilité génétique peuvent augmenter le risque de survenue la maladie, mais d’autres peuvent le diminuer et agir comme des facteurs protecteurs : ainsi être porteur d’un ou deux allèles "epsilon 2" du gène de l’APOE va réduire le risque de maladie d’Alzheimer de plus de la moitié, alors que la présence d’un ou deux allèles « epsilon 4 » le multiplie respectivement par deux et par quinze.

L’environnement semble également jouer un rôle important dans la survenue de la maladie d’Alzheimer, mais les facteurs impliqués sont encore mal connus. Des facteurs de risque cardiovasculaires (diabète, hypertension, hyperlipidémie) non pris en charge à l’âge moyen de la vie sont par exemple associés à une survenue plus fréquente de la maladie. Les mécanismes qui sous-tendent cette association restent à élucider, mais on imagine qu’ils pourraient mettre en jeu une altération des performances du système vasculaire cérébral, venant aggraver le processus pathologique. La sédentarité est un autre facteur de risque, ainsi que les microtraumatismes crâniens constatés chez certains sportifs (comme les joueurs de football américain ou les boxeurs) ou encore des anesthésies répétées.

A l’inverse, le fait d’avoir fait des études et d’avoir eu une activité professionnelle stimulante ainsi qu’une vie sociale active semble retarder l’apparition des premiers symptômes et leur sévérité. Cet effet protecteur  serait  lié au phénomène de plasticité cérébrale qui traduit l’adaptabilité permanente de notre cerveau. Il pourrait permettre  de compenser la fonction des neurones perdus. De même, la consommation de caféine serait associée à un risque réduit d’apparition de la maladie.

Le cas particulier des formes héréditaires
Les formes héréditaires de la maladie d’Alzheimer représentent 1,5 % à 2 % des cas. Il s’agit de cas à transmission familiale autosomique dominante survenant avant 65 ans, souvent autour de 45 ans. Dans la moitié de ces cas précoces, des mutations rares à l’origine de la maladie ont pu être identifiées. Elles affectent trois gènes : l’un code pour une protéine précurseur du peptide amyloïde (APP pour Amyloid Protien Precursor) et les deux autres codent pour les protéines préséniline 1 et préséniline 2 qui interviennent dans le métabolisme de l’APP. Hériter de mutations affectant un de ces gènes entraine l’apparition de la maladie.

Plusieurs outils pour faciliter un diagnostic précoce 

Dès qu’une plainte formalisée existe et que le recours à un médecin a lieu, il est essentiel de réaliser un diagnostic le plus précocement possible. Ce diagnostic repose tout d’abord sur des tests des fonctions cognitives et sur des tests neuropsychologiques. Ils permettent d’évaluer la nature et la sévérité des troubles (perte de mémoire, orientation spatio-temporelle, fonctions d’exécution…) et souvent d’écarter un problème sous-jacent, comme une dépression qui peut favoriser l’apparition de symptômes similaires à ceux de la maladie d’Alzheimer.

Afin de renforcer le diagnostic, des marqueurs biologiques peuvent aider à confirmer l’origine des symptômes. Il est aujourd’hui possible de mesurer trois marqueurs dans le liquide céphalorachidien (LCR), accessible grâce à une ponction lombaire. Il s’agit de la protéine bêta amyloïde, de la protéine tau et de la protéine tau phosphorylée. Les niveaux de ces différents marqueurs permettent dans certains cas de confirmer le diagnostic de maladie d’Alzheimer. Des recherches sont en cours concernant l’utilisation d’autres marqueurs présents dans le LCR, qui viendront encore accroître la précision du diagnostic de maladie d’Alzheimer.

L'hippocampe est l'une des régions du cerveau les plus précocement atteintes par la maladie d'Alzheimer. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) permet de visualiser et de délimiter cette structure in vivo. Image réalisée par le Groupe NEMESIS, Institut du Cerveau et de la Moëlle épinière, CRICM, CNRS UMR 7225, Inserm UMR_S 975. © Inserm/Chupin, Marie/Colliot, Olivier

L’imagerie cérébrale permet également d’aider au diagnostic de la maladie d’Alzheimer, y compris à un stade précoce. L’IRM permet d’observer des anomalies cérébrales associées à la maladie. Une réduction du volume du cerveau et une atrophie de l’hippocampe constituent des arguments en faveur du diagnostic. Par ailleurs, de nouveaux examens d’imagerie cérébrale, plus spécifiques et plus précoces, sont en cours de développement. Ils se fondent sur la tomographie par émission de positons (TEP). Cette technique consiste à injecter aux patients des radiotraceurs qui vont se lier spécifiquement aux lésions cérébrales caractéristiques de la maladie, les plaques amyloïdes (peptide amyloïde) et les dégénérescences neurofibrillaires (protéine tau). Des recherches sont néanmoins encore nécessaires pour établir la validité de ces nouveaux examens très prometteurs. En effet, environ 20 % à 30 % des personnes de plus de 70 ans ne présentant aucun signe clinique de maladie d’Alzheimer présentent néanmoins des signaux positifs avec les marqueurs amyloïdes.

 

La réserve cognitive pourrait retarder l’apparition des premiers symptômes

La vitesse de progression de la maladie n’est pas la même chez tous les malades. Elle est influencée par différents facteurs génétiques et environnementaux, ainsi que par la plasticité plus ou moins grande du cerveau qui permet de compenser l’impact de la progression de la maladie.

Les études prospectives de cohortes en population générale, comme l’étude PAQUID ou l’étude des Trois Cités en France, ont permis de mieux comprendre l’évolution naturelle de la maladie. Ces études consistent à suivre pendant des dizaines d’années des volontaires, âgés de plus de 65 ans et sans aucun trouble cognitif à l’entrée dans la cohorte, en surveillant l’éventuelle apparition de la maladie d’Alzheimer. L’analyse fine des tests neuropsychologiques des sujets inclus dans ces études a permis de montrer que plus de 10 à 15 ans avant le début des symptômes, ces individus présentaient déjà des modifications de leurs fonctions cognitives. Cela confirme que le processus pathologique évolue très lentement et que, selon les individus, il est plus ou moins longtemps compensé.

Cette compensation est d’autant plus importante que le niveau d’éducation est élevé. L’hypothèse biologique sous-jacente est que l’éducation, le niveau de stimulation cérébrale et les liens sociaux stimuleraientle développement d’un réseau neuronal dense qui permettrait de compenser plus longtemps les lésions induites par la maladie d’Alzheimer. C’est ce que l’on appelle la réserve cognitive.

Ainsi, stimuler son cerveau pour favoriser le développement de cette réserve cognitive permettrait de retarder les premiers signes de la maladie.

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"Les allegros d'Alzheimer : Prise en charge globale et musicale". Extrait de la série "Les allegros d'Alzheimer". Durée : 5 min 36 sec

La recherche de nouveaux traitements

Les recherches fondamentales et la compréhension des mécanismes à l’origine de la maladie d’Alzheimer permettent la mise en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques pour ralentir ou essayer de traiter cette affection. Plusieurs molécules thérapeutiques sont en cours de développement. La majorité vise à bloquer l’accumulation des peptides amyloïdes. D’autres, comme des dérivés du bleu de méthylène, cherchent à lutter contre l’agrégation des protéines tau.

La piste la plus développée actuellement reste néanmoins celle de l’immunothérapie, utilisée pour éliminer le peptide bêta amyloïde. Cette stratégie consiste à injecter des anticorps hautement spécifiques dirigés contre le peptide (immunothérapie passive) ou à vacciner contre lui (immunothérapie active). La deuxième approche se fonde sur l’injection d’un peptide de structure proche, pour stimuler le système immunitaire et augmenter son efficacité à éliminer les protéines amyloïdes qui s’accumulent dans le cerveau.

A ce jour, les résultats des essais cliniques mis en œuvre se sont révélés décevants. La stratégie permet bien d’induire une réaction immunitaire, mais sans réduction apparente des symptômes. Cependant, dans la mesure où les patients traités lors de ces essais sont à des stades modérés de la maladie, même si ces traitements sont actifs, l’état de leur cerveau et les limites de leur réserve cognitive ne leur permettent plus de récupérer des fonctions intellectuelles suffisantes. Il serait donc nécessaire de tester ces traitements plus tôt, avant l’apparition des premiers symptômes.

Cela pose des problèmes éthiques majeurs, en particulier celui de devoir rechercher et diagnostiquer la maladie chez des sujets bien portants, des années avant l’apparition des premiers signes d’une maladie d’Alzheimer. Toutefois, deux essais sont actuellement en cours dans des formes familiales à début précoce, formes dans lesquelles il est possible d’identifier les patients à risque avec une quasi-certitude grâce à des tests génétiques. Il s’agit de l'essai DIAN-TU (Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial) qui teste deux produits dont l'objectif est d'éliminer le peptide amyloïde du cerveau : le gantenerumab (un anticorps monoclonal administré en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines) et solanezumab (un autre anticorps monoclonal délivré par voie intraveineuse, également toutes les 4 semaines). En France, cet essai est coordonné au CHU de Rouen.

Un autre essai, API (Alzheimer’s Prevention Initiative), a actuellement lieu en Colombie où des dizaines de membres d’une très vaste famille sont atteints par la forme héréditaire de la maladie. Les auteurs ont identifié la mutation responsable chez plus de 500 personnes de cette famille et ont débuté un essai d’immunothérapie, ciblant également la protéine bêta amyloïde. La molécule testée est un troisième anticorps monoclonal (crenezumab).

Des anticorps dirigés contre la protéine tau phosphorylée sont également à l’essai, ainsi que des vaccins immunisant contre cette protéine (notamment le vaccin ACI-35).

 

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Interview de Luc Buée, directeur de recherche à l'unité Inserm 837, Centre de recherche Jean-Pierre Aubert, Faculté de médecine Henri Warembourg, Lille. Extrait de la série Rêves de recherche, rêve de chercheurs (2009)

 

 

 
 

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