Maladies à prions / Maladie de Creutzfeldt-Jakob

Une dégénérescence rapide du système nerveux central

Les maladies à prions – encore appelées encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) – sont des maladies rares, caractérisées par une dégénérescence rapide et fatale du système nerveux central. La plus connue est la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MJC). Elles sont dues à l’accumulation dans le cerveau d’une protéine normalement exprimée mais mal conformée – la protéine prion – qui conduit à la formation d’agrégats délétères pour les neurones. Pour l’heure, aucun traitement ne permet de modifier le cours de ces maladies.

Dossier réalisé en collaboration avec Stéphane Haïk, co-responsable de l’équipe Maladie d’Alzheimer-maladies à prions de l’unité Inserm 1127, Institut du cerveau (ICM), et coordonnateur du Centre national de référence des agents transmissibles non conventionnels, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris. 

Comprendre les maladies à prions 

Les maladies à prions sont des encéphalopathies rares qui se développent chez l’adulte. En France, 100 à 150 nouveaux diagnostics sont posés chaque année. Ces maladies se caractérisent par une démence à laquelle s’ajoutent différents signes neurologiques. Une fois les premiers symptômes apparus, ces maladies progressent rapidement, sans rémission, jusqu’au décès. Ces maladies ont pour point commun une origine très particulière : une protéine infectieuse, la protéine prion. 

Maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique chez l’Homme. Il existe une spongiose du cortex cérébral. On note la raréfaction neuronale. X 62,5. © Inserm, O. Robain 

Trois principales maladies

Il existe trois principales maladies à prions humaines : la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), l’insomnie fatale familiale (IFF) et le syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS). Chacune présente un profil particulier : 

La maladie de Creutzfeldt-Jakob débute souvent par des troubles non spécifiques, comme des symptômes dépressifs ou anxieux. Ensuite, des troubles de la mémoire, de l’orientation ou du langage s’installent. A ce syndrome démentiel s’associent progressivement des myoclonies (spasmes musculaires), des troubles de l’équilibre ou de la vue, des tremblements, des crises épileptiques... La MCJ est la seule maladie humaine qui peut être liée à : 

  • une cause génétique (une mutation du gène de la protéine prion, la mutation E200K étant la plus fréquente), 
  • une cause infectieuse (MCJ secondaire à une contamination)
  • ou être d’origine sporadique (de survenue aléatoire, sans mutation ni exposition à un prion exogène retrouvée).

La forme sporadique est toutefois la plus fréquente : elle représente 85% de l’ensemble des encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) diagnostiquées chaque année. Dans ce cas, la maladie apparaît généralement après 60 ans et évolue sur une période d’environ 6 mois. Lorsque la maladie est d’origine génétique ou infectieuse, les symptômes sont souvent plus précoces et d’évolution plus lente. Dans les formes infectieuses, la période d’incubation peut être extrêmement longue et dépasser 50 ans. 

L’insomnie fatale familiale est une encéphalopathie d’origine génétique. Elle est liée à une mutation (D178N, associée à un codon 129 codant une méthionine) qui augmente la probabilité de changement de conformation de la protéine prion humaine. L’IFF débute généralement vers 50 ans. Elle se caractérise par des troubles du sommeil paradoxal qui évoluent vers une insomnie majeure et rebelle à tout traitement, associée à des troubles neurovégétatifs. Progressivement, des troubles des mouvements et la démence apparaissent. L’issue de la maladie est fatale après 6 à 30 mois d’évolution.

Le syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker est également provoqué par une mutation spécifique du gène codant pour la protéine prion. De nombreuses mutations, différentes de celles impliquées dans la MCJ ou l’IFF, ont été identifiées (P102L, A117V, E211Q, Ins144, Ins192…). Dans sa forme la plus fréquente, la maladie débute souvent vers 40 ans, avec des troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements. Elle évolue ensuite sur plusieurs années vers une démence, avec une aggravation des troubles neurologiques. 

Au total, on dénombre une trentaine de mutations responsables de formes génétiques des maladies à prions. 

Le prion, une protéine aux capacités exceptionnelles

La protéine prion (PrPC) est une protéine très conservée et ubiquitaire : elle est présente chez de très nombreuses espèces animales, dont l’humain, et elle est exprimée par la plupart des cellules de notre organisme (neurones, cellules gliales, cellules intestinales, épithéliales, endothéliales). Cette protéine est normalement synthétisée sous une forme tridimensionnelle bien déterminée, en hélices a : cette forme cellulaire naturelle (notée PrPC) lui permet d’assurer son rôle physiologique, variable selon le type de cellules dans laquelle elle se trouve... Dans les neurones, par exemple, elle participerait au fonctionnement synaptique, à l’adhésion et à la signalisation cellulaire.

Mais la protéine peut se replier dans une conformation anormale dite scrapie (PrPSc), en feuillets b : cette structure facilite son agrégation et la rend peu soluble et très résistante. PrPSc constituerait le principal agent causal des maladies à prions : grâce à ses propriétés particulièrement inédites, elle est à ce jour le seul agent infectieux dénué d’acides nucléiques, contrairement aux agents transmissibles conventionnels que sont les virus, les bactéries et les parasites. En effet, la protéine PrPSc est capable de se répliquer au contact d’une protéine normale : en lui transmettant son anomalie conformationnelle, elle l’entraîne à son tour à devenir une protéine scrapie. Cet effet domino favorise la propagation de l’anomalie de proche en proche dans les neurones : les PrPSc s’y accumulent et deviennent délétères pour le fonctionnement des cellules nerveuses. La protéine infectieuse est en outre capable de se propager d’une cellule à l’autre et de former des dépôts extracellulaires d’aspects variés, comme des plaques amyloïdes.

Il est toutefois intéressant de noter que le phénomène d’agrégation, s’il est délétère dans le cas de la protéine prion, a par ailleurs été décrit comme un mécanisme parfois physiologique : certaines protéines neuronales « normales » formeraient en effet des agrégats qui participent aux mécanismes nécessaires à la constitution de la mémoire à long terme. 

Les symptômes associés aux différentes maladies à prions varieraient selon la souche des protéines prions impliquées et ses propriétés (conformation, temps d’incubation, répartition des lésions au niveau du système nerveux central), spécifiques et transmises à l’identique aux protéines normales devenues anormales à son contact. 


Histoire d’une découverte

Si quelques cas de MCJ ont été décrits au début du 20e siècle, l’origine de la maladie n’était alors évidemment pas connue. Tout commence dans les années 1950 avec la première description des cas de Kuru, une neurodégénérescence rapide et fatale observée par Carleton Gajdusek au sein d’une tribu de Papouasie Nouvelle-Guinée. L’étude approfondie de la répartition des cas et des lésions cérébrales associées permet d’exclure une origine virale ou génétique, et de les lier à la pratique de rites funéraires anthropophages. L’aspect du cerveau « en éponge » des personnes décédées est alors rapproché de celui décrit chez les animaux atteints de la tremblante du mouton, dont l’origine reste également un mystère. Dans les deux cas, aucun signe d’inflammation locale, ni aucun microorganisme conventionnel ne peut être observé. Pourtant, la maladie peut être transmise d’un animal à l’autre par injection de préparations de tissu cérébral issu d’un animal malade, même après avoir soumis ces inoculums à des traitements chimiques, des rayonnements ou une température élevée. Stanley Prusiner, un neurologue américain se penche sur l’énigme et découvre que l’infectiosité repose sur une protéine présente sous une forme anormale, capable de former des structures amyloïdes. Il pose l’hypothèse d’une protéine infectieuse en 1982, et propose le nom de « prion », un acronyme qui découle de proteinaceous infectious particle (particule infectieuse protéique). L’originalité de cette hypothèse suscitera la controverse jusqu’à sa consécration, en 1997, par le prix Nobel de médecine.


Le risque de transmission interindividuelle 

Accumulation sous forme de bâtonnets de la protéine prion (PrPc) dans le cerveau d’un enfant atteint de Creutzfeldt-Jacob iatrogène, contamination par hormone de croissance. Marquage à l’or colloïdal (10nm) avec un anticorps anti prion (PrP).© Inserm/J‑G Fournier 

Une protéine prion anormale issue d’un individu atteint d’une maladie à prions, quelle qu’en soit l’origine, est infectieuse : elle peut déclencher la maladie chez une personne saine. Ainsi, les maladies à prions sont les seules maladies humaines et animales pour lesquelles les formes génétiques et sporadiques peuvent être transmises expérimentalement. Par le passé, ce caractère infectieux a donné lieu à un certain nombre d’accidents de transmission chez l’humain.

Entre humains

La transmission interhumaine a d’abord été décrite à partir des cas de Kuru observés en Papouasie Nouvelle-Guinée, en lien avec des rites funéraires cannibales. Par la suite, l’étude de la MCJ, de l’IFF et du GSS a montré que ces maladies étaient transmissibles entre primates par inoculation. Ces observations ont permis d’évoquer le risque de transmission par certains tissus de l’organisme. Ainsi, comme le décrit l’Organisation mondiale de la santé (OMS), il existe des tissus qui exposent à un risque de transmission plus élevé : ceux issus du système nerveux central et de l’œil, dans une moindre mesure le liquide céphalorachidien et le sang, puis certains organes comme les reins ou les poumons… De fait, des cas de MCJ iatrogènes sont accidentellement survenus après administration d’hormone de croissance extraite de l’hypophyse de personnes décédées dans les années 70 et 80, ou après la greffe de certains tissus (cornée, dure-mère) issues de donneurs atteints. Depuis 1988, l’hormone de croissance prescrite en France n’est plus d’origine humaine, mais produite par génie génétique. Les greffes de dure-mère sont quant à elles interdites depuis 1994. Quelques cas de MCJ ont aussi été observés suite à certaines interventions qui nécessitent l’utilisation d’électrodes intracérébrales ou d’instruments neurochirurgicaux. A l’époque, les méthodes conventionnelles de stérilisation ne permettaient pas de détruire les prions. Mais aujourd’hui, des procédures spécifiques de décontamination permettent d’éliminer ce risque. 

Entre espèces

La transmission interespèce par l’alimentation a été évoquée à la fin des années 1990, lors de la dramatique crise de la « vache folle » au cours de laquelle une épidémie d’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) a frappé les élevages du Royaume-Uni. Il a été établi que la propagation de cette maladie à prions parmi des milliers de bêtes était liée à l’utilisation de farines animales, produites à partir de carcasses, et insuffisamment décontaminées. Simultanément, une variante de la MCJ est apparue chez des patients inhabituellement jeunes, d’abord au Royaume Uni, puis en France et d’autres pays. Rapidement, il a été démontré que ces cas étaient dus à un passage de la maladie du bovin à l’Homme. Au total, environ 230 personnes à travers le monde ont développé une MCJ suite à cette contamination, dont 27 en France. Depuis, des mesures de prévention ont été mises en place pour limiter au maximum le risque de contamination lié au prion bovin : interdiction de l’utilisation des farines animales issues de ruminants, surveillance des animaux d’élevage, déclaration obligatoire des cas suspects et abattage sélectif en cas de maladie avérée, dépistage de l’ESB et retrait systématique des tissus à risque à l’abattoir (moelle épinière, cervelle, amygdales, intestins…)… Une inquiétude persiste sur la prévalence des porteurs asymptomatiques de ce prion bovin dans la population générale. Cependant, l’absence actuelle de nouveaux diagnostics est plutôt rassurante. L’éventualité d’un passage du prion dans le sang des porteurs asymptomatiques peut aussi faire craindre un risque de transmission secondaire, notamment lors de transfusion sanguine, mais là encore, l’évolution épidémiologique est plutôt rassurante. 

Grâce aux analyses génétiques, à l’étude biochimique de la protéine prion anormale et à celle des lésions neuropathologiques, il est possible d’identifier l’origine de la maladie d’un patient. Ainsi, il apparaît que 85% des formes aujourd’hui diagnostiquées en France sont sporadiques (sans origine identifiable), tandis que les 15% restantes sont d’origine génétique. Les formes infectieuses, liée à une transmission interhumaine ou à l’agent bovin sont devenues exceptionnelles. La surveillance des maladies à prions est très active en France et permet de penser que les cas non diagnostiqués sont extrêmement rares. 


Une vulnérabilité génétique face au risque de maladie à prions

Le risque de développer une maladie à prions au contact d’une protéine prion anormale dépend de plusieurs facteurs. Il est par exemple établi qu’une quantité élevée de protéines dans l’inoculum favorise le développement de la maladie. Par ailleurs, des facteurs génétiques rendraient certaines personnes plus susceptibles de développer une maladie à prions infectieuse ou sporadique. En effet, plus la séquence de la protéine prion anormale est proche de celle de l’hôte, et plus le risque de développer la maladie est élevé. Enfin, quasiment tous les cas de MCJ diagnostiqués dans le cadre de la maladie de la vache folle ont été recensés chez des patients qui étaient porteurs d’un polymorphisme particulier du gène codant pour la protéine prion normale (homozygotie du codon 129), alors que ce génotype n’est pas prédominant dans la population générale. 


Un diagnostic de probabilité pour une maladie sans traitement

Seul l’examen du tissu cérébral, réalisé le plus souvent post-mortem, permet d’affirmer un diagnostic de maladie à prions, en révélant des lésions neuropathologiques caractéristiques et l’accumulation spécifique de PrPsc. On constate classiquement un aspect en éponge du tissu cérébral (spongiose) liée à une vacuolisation des neurones (formation de « trous »), une perte neuronale, une gliose (prolifération de certaines cellules de soutien) et des dépôts de PrPsc, parfois sous la forme de plaques amyloïdes. Cependant, des examens permettent aujourd’hui de poser le diagnostic avec une très forte probabilité : 

  • Le profil clinique et l’évolution des symptômes
  • La ponction lombaire : cet examen a longtemps permis de rechercher des marqueurs indirects de la maladie dans le liquide céphalorachidien (LCR), à savoir la protéine 14–3‑3, libérée par les neurones en souffrance. Son dosage, réalisé parallèlement à celui des protéines S100b et Tau ainsi qu’à la recherche de marqueurs de l’inflammation, permettait de conforter ou non un diagnostic de maladie à prions en la différenciant d’autres maladies du système nerveux central (maladies neurodégénératives dans leurs formes rapidement progressives, accidents vasculaires cérébraux, encéphalites…) avec une bonne sensibilité et spécificité. Plus récemment, deux techniques directes d’amplification ont été développées, qui reposent sur la capacité d’autoagrégation de la protéine PrPSc. La première est la méthode de PMCA (pour Protein Misfolding Cyclic Amplification), non utilisable en routine clinique mais qui permet notamment d’identifier la protéine prion anormale de la variante de la MCJ. La seconde, plus facile à mettre en œuvre, est appelée Real-Time Quaking-Induced Conversion (RT-QuIC). Elle est utilisée pour le diagnostic de la MCJ sporadique à partir du liquide céphalorachidien.
  • L’électroencéphalogramme (EEG) : il permet de repérer des perturbations relativement spécifiques de l’activité cérébrale.
  • L’IRM : elle met en évidence des anomalies particulières au niveau de régions du cerveau (noyaux gris centraux, cortex) pour lesquelles les diagnostics différentiels sont peu nombreux.
  • La recherche d’une forme génétique est réalisée par analyse du gène de la protéine prion.
Cortex d’un singe macaque inoculé avec l’agent de l’encéphalopathie bovine spongiforme. Il existe deux vacuoles arrondies contenant des enroulements membranaires. x 15 500 © Inserm, O. Robain 

Aujourd’hui, il n’existe pas de traitement spécifique des maladies à prions. Les seuls médicaments qui peuvent être prescrits visent à soulager ou limiter les différents symptômes de la maladie. Une aide à la prise en charge médico-sociale et psychologique est proposée aux malades et à leur famille par la Cellule nationale d’aide à la prise en charge des MCJ.

Les enjeux de la recherche

Beaucoup d’équipes de recherche travaillent aujourd’hui à mieux comprendre l’origine, le comportement et l’impact des prions responsables de maladies humaines. 

Dans cet objectif, les recherches relatives aux maladies à prions animales sont utiles. Des études sont conduites au sujet de la maladie du dépérissement chronique des cervidés, une forme très contagieuse de maladie à prions qui sévit depuis une cinquantaine d’années aux Etats-Unis et qui a récemment fait son apparition en Europe du Nord. Les travaux en cours cherchent notamment à évaluer le risque de transmission à l’humain de ce prion du cervidé. 

Afin de mieux comprendre ces maladies, des travaux sont en outre conduits pour identifier les mécanismes de l’agrégation et de la propagation de la protéine anormale, ainsi que les cofacteurs mis en jeu dans ces phénomènes. En effet, le support moléculaire du phénomène de transmission n’est pas parfaitement compris. Par ailleurs, le lien entre réplication et toxicité n’est pas complètement décrypté. La relation entre modification conformationnelle de la protéine prion et toxicité cellulaire, les mécanismes de la propagation intercellulaire des assemblages de PrPSc et les voies de signalisation impliquées sont en cours d’étude. Des recherches visent également à mieux décrypter les mécanismes liés aux souches de prion : l’origine de la diversité des souches, leur spécificité et leur capacité de cibler préférentiellement certaines régions cérébrales restent encore largement à élucider. Ces différentes notions sont importantes pour envisager le développement d’approches thérapeutiques. 

La mise au point de traitement nécessite également de disposer de modèles d’études de la maladie : des modèles cellulaires ou animaux ont été mis au point, mais leur pertinence est limitée, d’une part en raison du délai important de développement de la maladie, et d’autre part parce que l’étude des mécanismes à partir de protéines prions non humaines pourrait ne pas refléter correctement le comportement des protéines chez l’Homme. Une alternative consiste à faire exprimer la protéine humaine par un animal. Une équipe Inserm a mis au point un tel modèle chez le nématode, un petit ver dont la durée de vie est de quelques semaines et chez lequel l’évolution d’éventuelles lésions liées au prion est très rapide. Il est possible de l’utiliser en provoquant expérimentalement un équivalent de forme génétique de maladie à prions, puis de tester l’effet de substances potentiellement thérapeutiques issues de banques de molécules pharmacologiques. Les composés les plus prometteurs qui sont identifiés dans ce modèle sont dans un deuxième temps testés sur des cellules humaines, puis chez des souris transgéniques infectées par des prions humains. 

Une piste thérapeutique à l’étude passe par l’utilisation d’oligonucléotides antisens qui interagissent avec l’ARN messager de la protéine prion humaine, pour en limiter la synthèse. Une approche d’immunothérapie, qui se fonde sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine prion est quant à elle en cours d’évaluation clinique chez un nombre très limité de patients, au Royaume-Uni. 


Alzheimer, Parkinson, cancer… : des mécanismes « prion-like » ?

La capacité d’une protéine à changer de conformation, à s’agréger en recrutant la forme normale de la protéine et à se propager d’une cellule à l’autre n’est pas spécifique de la protéine prion. Ces quinze dernières années, les recherches ont montré que d’autres protéines de l’organisme impliquées dans certaines maladies pouvaient adopter le même comportement : le peptide béta-amyloïde impliqué dans la maladie d’Alzheimer, l’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson, ou la protéine p53 dans le cancer. On dit qu’elles adoptent des comportements « prion-like ».
La plupart des maladies neurodégénératives pourraient donc partager un mécanisme qui implique la propagation d’une anomalie conformationnelle. Ceci expliquerait leur histoire naturelle, marquée par une dissémination progressive des lésions dans le système nerveux selon un schéma bien établi et spécifique à chaque protéine. Cette découverte importante permet d’envisager le développement d’approches thérapeutiques communes, qui cibleraient ces mécanismes de propagation. 

Par ailleurs, il a récemment été suggéré que certaines protéinopathies associées à ces maladies neurodégénératives pourraient être transmissibles chez l’humain, impliquant la possibilité d’une transmission iatrogène dans des circonstances très particulières. A ce stade, l’ensemble des données obtenues chez des patients traités par des préparations d’origine humaine ou par greffe de dure-mère dans les années 70 et 80 suggèrent que la pathologie bêta-amyloïde pourrait se transmettre et occasionner une forme d’angiopathie amyloïde (avec plaques parenchymateuses), avec parfois une expression clinique chez le receveur plusieurs décennies après l’exposition. Mais aucune donnée ne permet pour l’heure de suggérer que la maladie d’Alzheimer puisse être transmissible. Des études épidémiologiques à long terme et des travaux de recherche complémentaires seront nécessaires pour explorer cette hypothèse, estimer ses conséquences en terme de santé publique et évaluer notamment si d’autres protéinopathies (tauopathie, α‑synucléinopathie) pourraient être transmises de la même manière. 

A lire aussi sur le site de l’Institut du cerveau : Les maladies à prions : un modèle pour les maladies neurodégénératives


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