Épilepsie

Sous titre

Un ensemble de maladies complexe, encore mal compris

Une diversité de symptômes et d’évolution : Il n’y a pas une mais des épilepsies. Ensemble, elles constituent la troisième maladie neurologique la plus fréquente, derrière la migraine et les démences. Aux yeux du grand public, l’épilepsie est associée à des crises avec convulsions, absences, rigidité musculaire… Mais chaque syndrome épileptique peut se manifester par une grande variété de symptômes et être accompagné de troubles de l’humeur, de la cognition, du sommeil... Chacun est en outre associé à une évolution qui lui est propre.
Les enjeux de la recherche : La complexité de ces maladies motive une forte dynamique de recherche, aussi bien expérimentale que clinique. Afin d’améliorer les options de traitement, qui restent insatisfaisantes pour près d’un tiers des malades, il est indispensable de trouver de nouvelles approches fondées sur la compréhension fine et exhaustive des mécanismes à l’origine de la maladie, puis de chaque crise.

  • 600000 personnes épileptiques en France, dont la moitié sont des entants
  • Des manifestations multiples : environ 50 syndromes épileptiques recensés
  • 1/3 des crises épileptiques ne réponsent pas aux traitements disponibles
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Dossier réalisé en collaboration avec Stéphanie Baulac, unité 1127 Inserm/CNRS/UPMC, équipe Génétique et physiopathologie des épilepsies familiales, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paris, Antoine Depaulis et Philippe Kahane, unité 1216 Inserm/Université Grenoble Alpes, équipe Synchronisation et modulation des réseaux nerveux dans l'épilepsie, Grenoble Institut des neurosciences (GIN).

Loupe comprendre Comprendre l’épilepsie

Bien qu’elle soit reconnue depuis l’Antiquité, l’épilepsie revêt encore beaucoup de mystères. Toutefois, sa compréhension ne cesse d’évoluer. Si dans l’imaginaire collectif elle se limite souvent à des crises épisodiques, elle constitue en réalité une maladie du cerveau englobant différents symptômes, dont les plus spectaculaires sont effectivement ces fameuses crises. Ainsi, les troubles cognitifs ou psychiatriques que l’on considérait auparavant comme des comorbidités font désormais partie intégrante de la maladie épileptique. Dans ce contexte, la crise ne constituerait que la partie émergée de l’iceberg, avec parallèlement des conséquences neurobiologiques, cognitives, psychologiques et sociales.

Aujourd’hui, on estime qu’il existe environ une cinquantaine de maladies épileptiques (ou syndromes épileptiques) qui sont définies en fonction de leur âge d’apparition, de leur cause sous-jacente (présumée ou avérée) et de la présentation clinique des crises qui y sont les plus fréquemment associées. Quelques-unes ont une composante génétique certaine, mais la plupart sont d’origine multifactorielle, liées à des composantes héréditaires, lésionnelles et/ou environnementales.

In fine, on ne parle donc plus de l’épilepsie mais des épilepsies, un ensemble de maladies dont les manifestations et l’origine sont très variées. Elles ont cependant toutes un point commun : une excitation synchronisée et anormale d’un groupe de neurones plus ou moins étendu du cortex cérébral, qui peut secondairement se propager à (ou faire dysfonctionner) d’autres zones du cerveau. Il en résulte une activité électrique - de survenue brutale, intense et prolongée - qui engendre les symptômes de la crise (mouvements involontaires, hallucinations auditives ou visuelles, absences…). L’expression de ces symptômes dépend :

  • de la/des zones cérébrales dans lesquelles sont situées les neurones impliqués
  • du rôle de ces cellules nerveuses dans les systèmes qui gèrent notre motricité, notre cognition, nos émotions ou nos comportements

Ainsi les épilepsies sont des maladies qui affectent des circuits nerveux plus ou moins étendus, pouvant conduire à la modification de leur fonctionnement physiologique.

Des maladies fréquentes qui affectent l’espérance de vie

On estime que 600 000 personnes souffrent d’épilepsie en France. Près de la moitié d’entre elles sont âgées de moins de 20 ans. À l’échelle internationale, l’incidence de la maladie serait de 50 à 100 cas pour 100 000 habitants (selon le niveau de revenu et le système de soins du pays), soit 60 millions de malades.

Globalement, la durée de vie moyenne d’un patient épileptique est légèrement inférieure à celle de la population générale, principalement du fait du risque de décès accidentel au décours d’une crise (noyade, chute, accident). Quant aux morts subites inattendues (Sudden Unexpected Death in Epilepsy), spécifiques de certaines formes d’épilepsie, elles restent rares (30 000 par an dans le monde, 115 en 5 ans en France).

Selon la nature de la maladie épileptique, le pronostic est variable : certaines sont des maladies chroniques qui perdurent tout au long de la vie, certaines sont limitées à la période néonatale ou à l’enfance, d’autres n’apparaissent qu’au cours de la vie adulte, tandis que d’autres encore sont amenées à disparaître à l’âge adulte, une fois la maturation cérébrale accomplie. Enfin, dans certains cas, lorsque la cause initiale de l’épilepsie peut être traitée, la maladie peut être guérie.

Cerveau à moitié noir De la crise aux manifestations associées

La manifestation la plus typique de l’épilepsie est la crise épileptique, dont on distingue deux types : la crise généralisée et la crise focale. Mais les troubles associés de la cognition, du sommeil ou du langage... font aussi partie du syndrome épileptique. Toutes ces manifestations ont des conséquences délétères sur le bien-être, l’insertion scolaire et socioprofessionnelle, la vie quotidienne et la qualité de vie des personnes malades.

Les crises généralisées

Elles sont liées à l’excitation et à la synchronisation de neurones issus d’emblée de plusieurs zones réparties dans les deux hémisphères cérébraux. Elles associent une perte de conscience transitoire (absence de quelques secondes à quelques minutes) à des signes moteurs toniques (contractions musculaires), myocloniques (secousses musculaires), tonicocloniques (associant les deux) ou atoniques (sans tonus musculaire).

Les crises que l’on a longtemps appelées "grand mal" ou "petit mal" constituent les formes les plus connues de crises généralisées. La première, la plus impressionnante, correspond à une crise motrice touchant l’ensemble de la musculature squelettique (raidissement brutal puis secousses), associée à une perte de conscience et à des manifestations végétatives (respiratoires, urinaires...). La seconde, désormais appelée "absence", se caractérise par une rupture brutale de la conscience, parfois accompagnée de légères contractions musculaires des membres ou des paupières, ou encore d’une chute du tonus musculaire.

Les crises focales (ou partielles)

Selon la région cérébrale impliquée, elles engendrent différentes manifestations cliniques : une décharge au niveau du cortex moteur peut par exemple engendrer un raidissement ou des secousses des doigts, selon les neurones incriminés, et peut (ou non) se propager au bras puis au reste du corps. De la même façon, la crise épileptique peut engendrer des fourmillements dans un membre, des hallucinations auditives ou des hallucinations visuelles selon que la décharge électrique touche une région corticale sensitive, auditive ou visuelle...

Pour résumer, les symptômes d’une crise épileptique focale sont innombrables et aussi variés que des troubles du langage, des manifestations de déjà-vu ou déjà-vécu, des signes émotionnels (peur, rire, extase...), des douleurs, des signes végétatifs (salivation, apnée, tachycardie...) des gestes automatiques ou des comportements moteurs étranges et souvent explosifs. Une perte de conscience (ou du contact avec l’extérieur) est aussi souvent observée.

L’hyperexcitation de la crise focale peut se propager et, ainsi, engendrer une crise secondairement généralisée.

Une crise d'épilepsie vue de l'intérieur – animation pédagogique – 31 sec – FUTUREMAG, ARTE (2016)

Les autres manifestations de l’épilepsie

Troubles cognitifs (troubles de la mémoire, du langage, de l’attention…), troubles de l’humeur (dont la dépression) ou troubles du comportement… : les autres manifestations de l’épilepsie sont nombreuses. Lorsqu’elles surviennent durant l’enfance et l’adolescence, période de maturation cérébrale, les crises à répétition peuvent engendrer des troubles neuropsychologiques et neurodéveloppementaux parfois sévères.

Par ailleurs, les crises en tant que telles, par leurs conséquences directes, peuvent entraîner des complications : chutes et risque associé de fractures, de traumatismes voire de décès.

Garçon L’épilepsie chez l’enfant

La maladie revêt un certain nombre de spécificités chez l’enfant, qu’elles soient épidémiologiques, étiologiques, cliniques ou thérapeutiques. L'âge auquel débute la maladie détermine souvent le type du syndrome épileptique, dont la gravité varie en fonction de divers facteurs (état de maturation cérébrale, agression cérébrale sous-jacente, prédisposition génétique...).

Ainsi, le syndrome de West (spasmes et troubles du développement psychomoteur) ou le syndrome de Dravet (épilepsie myoclonique sévère) qui apparaissent dès les premiers mois du nourrisson, ou le syndrome de Lennox-Gastaut (absences et crises toniques), qui survient durant les toutes premières années, sont des formes rares mais assez sévères, pouvant être associées à une composante génétique et/ou anatomique (anomalie cérébrale).

À l’inverse, l’épilepsie-absence est une des formes les plus fréquentes de la maladie chez les enfants, dont l’évolution est plus bénigne et qui disparaît souvent à l’adolescence ou chez l’adulte jeune. Elle survient souvent entre 5 et 7 ans, plus particulièrement chez les filles. Cette maladie, qui présente sans doute une composante génétique, est aussi favorisée par les lumières intermittentes ou l’hyperventilation. Elle se manifeste par des absences de quelques dizaines de secondes, dont l’enfant n’a pas mémoire, et s’accompagne de modifications motrices très discrètes (myoclonies, automatismes, diminution du tonus musculaire). Ces crises peuvent se répéter de nombreuses fois au cours d’une même journée.

Enfin, on estime que 2 à 5% des enfants souffrent un jour d’une crise ou de convulsions liée à un épisode fébrile au cours de leurs premières années de vie. Pour la grande majorité d’entre eux, cet épisode n’aura pas d’incidence ultérieure. Cependant, pour quelques-uns, ces premières crises peuvent constituer les prémices d’une épilepsie à venir, en particulier d’une épilepsie mésio-temporale, la forme la plus fréquente d’épilepsie focale de l’adulte.

Cerveau atteint Une origine polyfactorielle

Des facteurs comme une anomalie métabolique (hypoglycémie, hypocalcémie…), la prise d’un médicament épileptogène (neuroleptiques, certains antidépresseurs, certains antalgiques…) ou l’exposition à un toxique épileptogène (monoxyde de carbone, gaz neurotoxiques…) peuvent expliquer la survenue d’une crise épileptique unique et ponctuelle.

Mais lorsqu’une telle cause accidentelle n’est pas impliquée, il n’est pas toujours facile d’identifier l’origine des épilepsies : la plupart du temps, leur origine est considérée comme polyfactorielle, liée à :

  • des facteurs génétiques
  • des facteurs environnementaux
  • des maladies métaboliques
  • des lésions du cerveau (traumatiques, vasculaires, tumorales, malformatives, inflammatoires ou infectieuses)

On parle d’épilepsie cryptogénique lorsque aucune cause évidente n’a pu être identifiée.

L'existence d’une composante génétique dans deux tiers des épilepsies est désormais reconnue, bien qu’elle reste incomplètement élucidée. Certaines formes de la maladie sont clairement associées à la transmission de mutations affectant un gène unique (maladie monogénique) ou à l’apparition d’une mutation de novo, mais la plupart sont probablement d’origine polygénique. Et si certaines mutations ne favorisent que des crises isolées, d’autres inscrivent l’épilepsie dans un tableau clinique plus complexe, associant un retard psychomoteur ou une déficience intellectuelle. Actuellement, plus d’une centaine de gènes impliqués ont déjà été identifiés, et la plupart d’entre eux font l’objet d’une recherche diagnostique en routine.

L’épigénétique joue probablement aussi un rôle dans l’étiologie de la maladie, mais les études qui lui sont dédiées restent encore rares.

Pictogramme neurone À l’échelle du neurone

La crise épileptique correspond à la survenue transitoire de signes et/ou de symptômes dus à une activité neuronale cérébrale intense (hyperexcitabilité) et anormalement synchrone dans les réseaux neuronaux impliqués. L’image la plus parlante serait celle d’un court-circuit troublant le fonctionnement cognitif et/ou le comportement normal du sujet.

La transmission d’information d’un neurone à l’autre se fait habituellement par le cheminement du message nerveux le long de l’axone du premier d’entre eux, via l’activation de différents canaux ioniques. À l’extrémité de l’axone, au niveau de la synapse, des échanges d’ions et la libération de neurotransmetteurs permettent d’activer différents récepteurs et canaux ioniques localisés sur le second neurone. Une modification de l’activité électrique est alors générée sur ce dernier, conduisant ainsi à la transmission du message nerveux.

L’épilepsie résulterait en partie d’anomalies concernant l’activation des canaux ioniques ou celle des neurotransmetteurs. Ainsi, lors d’une crise, le taux de GABA (un neurotransmetteur inhibiteur) au niveau synaptique est inférieur au taux habituel, tandis que celui du glutamate (excitateur) est anormalement élevé. Pendant longtemps, on a considéré que l’épilepsie était le fruit du déséquilibre entre ces deux neurotransmetteurs. Aujourd’hui, cette seule hypothèse ne suffit plus : d’autres voies cellulaires sont incriminées dans la genèse des crises. C’est notamment le cas dans certaines épilepsies d’origine génétique, pour lesquelles la mutation de gènes codant pour des protéines présentes à la surface des neurones et impliquées dans la transmission nerveuse a été identifiée.

Par ailleurs, l’embrasement électrique (ou kindling) associé aux crises favoriserait la pérennisation de l’épilepsie grâce à l’activation de certains récepteurs à l’acide glutamique (récepteurs NMDA), capables de se réactiver ultérieurement plus facilement, mais également grâce à d’autres modifications structurelles et fonctionnelles qui caractérisent la plasticité neuronale.

Ainsi, réduire les épilepsies à un dysfonctionnement d’un neurotransmetteur ou d’un canal ionique est sans doute simpliste :  c’est en général un réseau complexe qui est modifié par la maladie.

Pictogramme bloc notes diagnostic et stéthoscope L’électroencéphalogramme : examen incontournable

Analyse et comparaison d'un tracé d'enregistrements électro-encéphalographie (EEG), signaux cérébraux normal et épileptique

Parce que 10% de la population aura une crise isolée au cours de sa vie, la démarche diagnostique doit permettre de différencier ces évènements d’une véritable maladie épileptique.

La suspicion clinique d’une épilepsie repose sur la survenue d'au moins deux crises non provoquées par un facteur déclenchant et espacées de plus de 24 heures. Une seule crise suffisamment typique et associée à une forte probabilité de récurrence peut parfois suffire à poser l’hypothèse. Plusieurs examens complémentaires permettent ensuite d’écarter d’autres pathologies pouvant provoquer des crises, de poser le diagnostic d’épilepsie, de localiser la région épileptogène et/ou de rechercher et localiser une lésion responsable de l’épilepsie :

  • L’examen clinique et un bilan biologique permettent d’écarter la plupart des crises épisodiques liées à un facteur précipitant aigu. Un second bilan biologique, défini selon le bilan clinique et les données de l’EEG et de l’imagerie (cf. ci-dessous) permet de rechercher, par exemple, un désordre métabolique, auto-immun ou génétique.
  • L’électroencéphalogramme (EEG) est incontournable, tant pour le diagnostic que pour le suivi la maladie. Il consiste à enregistrer l’activité électrique cérébrale grâce à des électrodes posées sur le scalp durant une vingtaine de minutes. L’aspect, la fréquence et la topographie des anomalies enregistrées en dehors des crises (pointes ou pointes-ondes) aident à caractériser le syndrome épileptique et/ou à localiser la zone cérébrale impliquée. L'EEG standard peut cependant s'avérer normal en dehors des crises. Dans ce cas, il est complété par un enregistrement sur une période plus longue (plusieurs heures) ou après exposition à un facteur favorisant (privation de sommeil…). En cas de doutes sur la nature épileptique des crises, sur le type de crises ou sur leur localisation, des enregistrements d’une semaine à 15 jours sont utilisés. Dans ce cas, un monitorage vidéo est associé à l’EEG afin de corréler les manifestations cliniques et les modifications correspondantes de l’EEG.
  • La tomodensitométrie cérébrale (TDM) ou – mieux – l’imagerie par résonance magnétique (IRM) sont les principales méthodes de neuroimagerie utilisées pour éliminer une cause tumorale ou hémorragique, ou pour rechercher une lésion cérébrale épileptogène.

Pictogramme gélule Des traitements essentiellement médicamenteux

Les traitements des épilepsies sont médicamenteux dans la grande majorité des cas. Leur but est de réverser les altérations de la transmission synaptique excitatrice ou inhibitrice et de limiter la propagation des crises. Grâce à ces traitements, la maladie peut être contrôlée (absence de crises) dans 60 à 70% des cas.

Ils agissent à différents niveaux : blocage des canaux synaptiques sodium, potassium ou calcium, inhibition de certains acides aminés excitateurs, stimulation d’autres molécules ayant un effet inhibiteur comme le GABA. Parmi les plus fréquemment utilisés, le phénobarbital, le valproate de sodium, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la lamotrigine, le lacosamide, le topiramate, le zonisamide… Toutes ces molécules ont un profil d’efficacité qui diffère selon le type de syndrome épileptique. Le choix est donc établi selon le diagnostic syndromique, mais aussi en fonction de l'âge, du sexe, de l'existence d'éventuelles comorbidités associées, tout en tenant compte du profil de tolérance de la molécule.

En cas de pharmacorésistance, la chirurgie peut être envisagée à condition que la zone responsable des crises (zone épileptogène), soit focale, unique et suffisamment à distance de régions hautement fonctionnelles (impliquées dans le langage, la motricité...). Dans ce cas, des examens approfondis sont conduits pour évaluer le rapport bénéfice/risque d’une telle opération. Lorsqu’elle est dite curative, l'intervention consiste à enlever (chirurgie de résection) ou à détruire (Gamma-Knife, ablation laser, thermocoagulation) la zone épileptogène. En pratique, ceci n’est envisageable que chez une minorité de patients souffrant d’épilepsie partielle pharmacorésistante.

Pour les autres, des approches dites palliatives, faisant notamment appel à des méthodes de neurostimulation, sont développées depuis une trentaine d’années. L’objective est alors de diminuer la fréquence des crises. Schématiquement, ces approches consistent à agir directement sur le réseau neuronal responsable des crises, ou à en moduler l'excitabilité à distance. Plusieurs techniques sont aujourd’hui proposées : non invasives (stimulation magnétique transcrânnienne, stimulation transcutanée du nerf trijumeau), semi-invasives (stimulation du nerf vague) ou invasives (stimulation du noyau antérieur du thalamus, stimulation corticale en boucle fermée). Leur utilisation varie en fonction de la problématique soulevée par chaque patient.

Pictogramme microscope Les enjeux de la recherche

Continuer à décrypter...

... l’origine génétique de la maladie

Facilitées par l’avènement du séquençage haut débit, les avancées dans ce domaine sont particulièrement importantes depuis une quinzaine d’années. Identifier l’origine génétique d’une épilepsie permet de stopper les recherches d’une étiologie non génétique, d’identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans les manifestations cliniques et dans la maladie, de développer des modèles animaux pour tester de futurs traitements et de proposer un conseil génétique, voire un dépistage génétique prénatal, aux parents qui ont déjà eu un enfant souffrant d’une forme sévère.

Ces cinq dernières années, le séquençage de l’exome de parents et de leurs enfants malades a permis d’identifier de nombreuses mutations dites de novo, impliquées dans des formes sévères d’épilepsie, telles que les encéphalopathies épileptiques. La plupart de ces mutations touchent des gènes codant pour des sous-unités de canaux ioniques ou de récepteurs aux neurotransmetteurs (gène SCN1A, HCN1, KCNQ2…)

Un gène impliqué dans différentes formes d’épilepsie focale

Beaucoup d’épilepsies focales (frontale, temporale, à foyer variable…) sont secondaires à une lésion cérébrale ou à une malformation du développement cortical. Mais il semble de plus en plus évident que certaines sont également liées à des facteurs génétiques parfois uniques (monogéniques). Si des mutations familiales ont pu être identifiées, l’équipe Génétique et physiopathologie des épilepsies familiales de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM – unité Inserm 1127) a montré que certaines sont somatiques, c’est-à-dire acquises au cours du développement, uniquement par les cellules composant le tissu cérébral. En étudiant les différentes formes d’épilepsies focales, l’équipe a identifié des mutations touchant le gène DEPDC5, qui est impliqué dans la voie de signalisation cellulaire mTOR. Cette découverte ouvre potentiellement la voie vers de nouvelles approches thérapeutiques : la voie mTOR constitue en effet déjà la cible de plusieurs médicaments développés en cancérologie, comme l’évérolimus et ses dérivés.

Pour en savoir plus sur ces travaux

... la naissance et la récurrence des crises

Si elle constitue un phénomène cérébral normal face à certaines agressions, ou pour assurer l’apprentissage au cours du sommeil, la synchronisation des neurones est anormalement efficace et prolongée dans l’épilepsie : aussi, la recherche se consacre activement à élucider les mécanismes de l’épileptogenèse, qui aboutit à la formation d’un réseau neuronal propice à la manifestation d’une crise initiale puis à ses récidives. Un autre pan de la recherche vise à décrypter les fondements de l’ictogenèse, le mécanisme déclenchant la crise.

Les données actuelles permettent de penser que l’installation du terrain épileptique est progressive et favorisée par la plasticité cérébrale importante au cours du développement. Une fois structuré, ce réseau neuronal dysfonctionnel déclencherait les premières crises visibles et resterait ensuite relativement stable dans le temps.

Un modèle animal de l’épilepsie-absence

Les modèles animaux sont indispensables pour avancer dans la compréhension des épilepsies : ils peuvent mimer des épilepsies d’origine lésionnelle, ou des épilepsies pour lesquelles les modifications morphologiques ou fonctionnelles sont idiopathiques ou d’origine génétique.

À l’Institut des neurosciences de Grenoble (GIN – unité Inserm 1216), l’équipe Synchronisation et modulation des réseaux neuronaux épileptiques a développé un modèle animal permettant d’étudier les mécanismes neurobiologiques de l’épilepsie-absence (anciennement "petit mal"). Il s’agit de la plus fréquente des épilepsies de l’enfant, qui se caractérise par des absences très stéréotypées de plusieurs secondes, associées à des pointes-ondes typiques lors d’un enregistrement l’EEG. La lignée des rats GAERS (Genetic Absence Epilepsie Rats from Strasbourg) a été développée en sélectionnant des lignées de rats naturellement épileptiques, qui présentent le même type d’anomalies comportementales et EEG que l’humain.

Ces travaux ont permis de suggérer que l’épileptogenèse reposerait sur un mécanisme progressif, s’établissant à bas bruit durant plusieurs années avant la crise inaugurale et le diagnostic proprement dit. En effet, des anomalies EEG cliniquement non visibles sont mises en évidence précocement chez le raton GAERS dès 15 jours après la naissance. Elles évoluent et se structurent au cours des semaines suivantes pour aboutir aux premiers symptômes typiques vers l’âge de 30 jours.

On pense également désormais que la maladie ne repose pas uniquement sur le dysfonctionnement des neurones : les cellules gliales, qui les entourent et participent à leur maturation, alimentation et synchronisation, pourraient jouer un rôle. Les astrocytes semblent en particulier dysfonctionner dans certains modèles animaux. Une inflammation locale pourrait notamment en modifier le fonctionnement.

Pot de colle ! Neurones et cellules gliales – 1 min 39 – extrait de la série Sciencible (2017)

Pour avancer sur cette voie, les modèles animaux sont indispensables : ils peuvent mimer des épilepsies d’origine lésionnelle, ou des épilepsies pour lesquelles les modifications morphologiques ou fonctionnelles  sont idiopathiques ou d’origine génétique.

Dans le cerveau en développement

Habituellement, au cours du développement, les neurones réorganisent les connexions qu’ils créent entre eux pour n’en privilégier que quelques-unes. Des chercheurs de l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée (Inmed - unité Inserm 1249, équipe Bases moléculaires et physiopathologie des malformations du cortex cérébral) ont observé que ce tri n’est pas réalisé chez les patients épileptiques. En conséquence, ces derniers garderaient des réseaux de communication très développés, propices à la synchronisation des neurones. Plus récemment, dans un modèle animal d’épilepsies infantiles sévères transmissibles, ils ont décrit un retard de migration et de maturation des cellules neuronales au cours du développement cérébral in utero, lié à la présence d’une mutation du gène TBC1D24.

… le lien entre crises et symptômes associés

Il semble aujourd’hui établi qu’une relation bidirectionnelle existe entre l’épilepsie et les troubles associés aux crises (cognition, humeur, sommeil…), suggérant l’existence de mécanismes neurobiologiques communs. Des anomalies structurelles, fonctionnelles et neuropathologiques similaires ont ainsi été identifiées chez les sujets souffrant d’épilepsie et ceux sujets à d’autres troubles. Il pourrait aussi exister une composante génétique, certaines familles présentant par exemple des antécédents de dépression et d’épilepsie plus fréquents que la population générale. Enfin, il est probable que, conjointement à ces mécanismes communs, des bouleversements neuronaux secondaires aux crises initient ou amplifient les troubles associés.

Une mutation associée à plusieurs troubles

En cherchant à comprendre les liens entre certaines épilepsies pédiatriques, les encéphalopathies épileptiques, et les troubles cognitifs et comportementaux qui leur sont associés (déficience intellectuelle, trouble du langage…), des chercheurs de l’Inmed (équipe Épilepsies et encéphalopathies néonatales, du nourrisson et de l’enfance) ont identifié une mutation commune : elle affecte le gène GRIN2A, qui code pour les récepteurs NMDA régissant la communication interneuronale.

Épilepsie et dépression

Des chercheurs de l’Institut de neurosciences des systèmes (INS - unité Inserm 1106, Marseille) ont développé un modèle animal d’épilepsie du lobe temporal, une forme de la maladie associée à une dépression dans 30% des cas chez l’humain. Dans ce modèle, les animaux qui présentaient un faible taux de BDNF (un facteur de croissance du cerveau) avant la première crise étaient ensuite plus vulnérables face à la dépression. Rétablir le taux de BDNF initial, pharmacologiquement ou en limitant la survenue d’antécédents de stress intense, permettrait d’éviter le développement de ce trouble de l’humeur.

Cerveau Trouver de nouveaux traitements

Si 60 à 70% des patients répondent favorablement aux médicaments, la recherche thérapeutique est encore nécessaire. En effet, la mise à disposition de molécules plus efficaces ou présentant moins d’effets secondaires (fatigabilité, somnolence, tremblement, troubles cognitifs ou de l’humeur, prise ou perte de poids…) permettrait d’améliorer le contrôle de la maladie et la qualité de vie des malades. Par ailleurs, ceux qui répondent peu ou pas aux traitements médicamenteux ont besoin de solutions alternatives.

Ainsi, de nombreux essais cliniques sont aujourd’hui conduits soit avec des molécules déjà utilisées dans d’autres maladies neurologiques (évérolimus, fenfluramine, nalutozan...), soit avec de nouvelles molécules ciblant les mécanismes d’action des antiépileptiques actuels (selurampanel, CPP115, cenobamate, ganaxolone...). Mais l’important effort de compréhension des mécanismes neurobiologiques de la maladie a aussi permis l’émergence d’une nouvelle génération de traitements expérimentaux visant à interagir avec des cibles thérapeutiques inédites (huperzine A, cannabidiol, tonabersat, 2-deoxyglucose, pitolisant...).

De nouvelles approches galéniques, permettant de délivrer les médicaments au site même du foyer épileptogène (nanoparticules, nanotechnologies), améliorant ainsi la balance bénéfice-risque des médicaments antiépileptiques, sont également en développement.

Christophe Bernard & micropuces et micropompe – interview – 3 min 10 – vidéo réalisée en accompagnement de l’exposition Science Machina (2016)

Enfin, l’identification de marqueurs prédictifs des crises et la compréhension des mécanismes de résistance aux traitements (pharmacogénétique) permettront d’optimiser les stratégies de prévention et de prise en charge des crises.

Un cerveau virtuel pour décrypter l’épilepsie

Des chercheurs de l’Institut de neurosciences des systèmes (INS, Marseille) ont participé au développement d’un modèle in silico de cerveau virtuel, permettant de reconstituer le cerveau d’une personne atteinte d’épilepsie.

Ce modèle de base peut être implémenté par les informations propres au patient, pour mimer les spécificités de ses crises (initiation, propagation). Cet outil, capable de reconstruire en imagerie 3D dynamique les régions du cerveau, leurs connexions et l’activité électrique, génère des crises similaires aux crises réelles du patient. Il pourrait aider à évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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D’autres approches, moins conventionnelles, pourraient en outre bouleverser l’offre thérapeutique dans l’épilepsie à moyen terme, comme la thérapie génique, l’optogénétique (qui consiste à intégrer des protéines naturellement sensibles à la lumière dans les neurones pour en contrôler l’activité), l’implantation de capteurs permettant de prédire la survenue des crises, ou le développement d’antagonistes (baptisés antagomirs) de certains microARN, ces petits ARN non codants circulants dont le rôle a été décrit dans l’épilepsie...

Le traitement chirurgical, aujourd’hui proposé lorsque la région épileptogène est localisée dans une partie du cerveau accessible et opérable sans risque majeur, est aujourd’hui complété par de nombreuses approches de stimulation électrique cérébrale ou périphérique : aux sites d’implantation actuellement confirmés pourraient s’ajouter certaines approches ciblant notamment le cervelet ou l’hippocampe.

Des rayons X contre les crises

L’équipe Synchronisation et modulation des réseaux neuronaux épileptiques (GIN, Grenoble) s’intéresse également à l’utilisation de rayons X générés par synchrotron dans le traitement des épilepsies : l’équipement européen ultra-puissant basé à Grenoble est capable de délivrer des microfaisceaux de quelques dizaines de microns qui restent bien tolérés par le tissu nerveux. Ainsi, l’irradiation sous plusieurs angles de la région corticale génératrice de crises chez le rat GAERS (modèle génétique d'épilepsie-absence) a permis de supprimer les crises pendant plusieurs mois.

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