Épilepsie résistante aux médicaments : l’espoir d’une thérapie génique

Pour environ un tiers des patients épileptiques, les médicaments aujourd’hui disponibles restent inefficaces. Une équipe Inserm de l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée à Marseille a développé une thérapie génique à leur intention. Chez la souris, ce traitement réduit de 85 % le nombre de crises, et les premiers résultats obtenus ex vivo chez l’humain sont prometteurs. Une demande d’essai clinique est en cours aux États-Unis.

L’épilepsie est une maladie neurologique fréquente, caractérisée par l’excitation synchronisée et anormale d’un ou plusieurs groupes de neurones. En réalité, il faudrait plutôt parler de cette affection au pluriel car il existe des dizaines de formes, l’épilepsie dite du lobe temporal étant la plus répandue chez les adultes. Cette dernière se manifeste par la survenue de crises imprévisibles et récurrentes, générées dans une petite région du cerveau : l’hippocampe. Au-delà de leurs manifestations les plus connues (convulsions, absences, rigidité musculaire…), ces crises affectent le fonctionnement normal du cerveau et entraînent une diminution des capacités cognitives, avec notamment une perte de mémoire progressive et des troubles émotionnels. Des traitements médicamenteux permettent de corriger ce dysfonctionnement cérébral chez de nombreux patients. Cependant, ils s’avèrent inefficaces dans près d’un tiers des cas. Une chirurgie peut alors être proposée pour supprimer le groupe de neurones à l’origine des crises (le foyer épileptique), sous réserve qu’il soit bien localisé et accessible. Mais chez les patients éligibles, l’ablation de tissu cérébral peut entraîner des effets indésirables et les résultats ne sont pas garantis. Aussi, seul un faible nombre de malades est opéré. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc attendues pour les patients épileptiques résistants aux traitements médicamenteux actuels.

Cibler les récepteurs kaïnate

C’est dans ce contexte que Valérie Crépel, directrice de recherche Inserm à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée à Marseille, en collaboration avec Christophe Mulle de l’Institut interdisciplinaire de neurosciences (IINS) à Bordeaux, propose une thérapie génique. Leur approche cible GluK2, une protéine qui entre dans la composition de récepteurs impliqués dans la transmission de messages excitateurs entre neurones. « Dans l’hippocampe des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal, une fraction des neurones dégénère et ceux qui survivent peuvent former de nouvelles connexions aberrantes avec des neurones excitateurs. Des récepteurs dits kaïnate, dont certains contiennent la protéine GluK2, s’expriment anormalement au niveau de ces connexions. Ils peuvent augmenter la transmission de messages excitateurs et contribuer aux crises épileptiques », décrit Valérie Crépel. De précédents travaux ont montré que l’inhibition de ces récepteurs chez l’animal réduit la sévérité de l’épilepsie. Toutefois, les molécules pharmacologiques utilisées lors de ces études ne peuvent être utilisées chez l’humain en raison de leur forte toxicité potentielle. C’est pourquoi les chercheurs ont voulu développer une approche plus ciblée, fondée sur la thérapie génique. 

En collaboration avec la start-up Corlieve Therapeutics dont Valérie Crépel et Christophe Mulle sont cofondateurs, les chercheurs ont développé un vecteur, dérivé de l’adénovirus AAV, qui permet de transporter dans les cellules des patients le matériel génétique nécessaire à la synthèse de petites molécules d’ARN. Ces dernières sont conçues pour être complémentaires à l’ARN messager qui conduit à la production de la protéine GluK2. Lorsque les ARN thérapeutiques synthétisés à partir du vecteur se lient à ces ARN messagers, ils empêchent la production de la protéine GluK2. « Les adénovirus sont déjà utilisés comme vecteurs en clinique et leur sécurité d’emploi a été éprouvée. En outre, ils ne s’intègrent pas dans l’ADN des patients et persistent de façon stable dans les cellules hôtes. Cela permet une synthèse durable de l’ARN thérapeutique », explique-t-elle. 

Un bénéfice majeur et durable chez la souris

L’équipe a testé ce système dans un modèle de souris épileptiques. Deux injections simultanées dans deux zones de l’hippocampe des animaux ont permis d’y réduire d’un tiers la production de GluK2. Cet effet s’est accompagné d’une diminution de 85 % du nombre de crises épileptiques enregistrées à l’électroencéphalogramme, ainsi qu’un retour à la normale de l’activité motrice des animaux. En effet, la maladie exacerbe cette dernière et conduit les souris à effectuer des déplacements incessants. « Le traitement réduit donc non seulement les crises, mais aussi certaines comorbidités, telles que l’hyperactivité. Et ces résultats se sont maintenus plus de six semaines, ce qui laisse présager une longue durée d’action », résume Valérie Crépel. En parallèle, l’équipe a traité des coupes de cerveau issues du traitement par chirurgie (ablation du foyer épileptique) de patients pharmacorésistants qui avaient donné leur consentement pour ces recherches. Ce travail a été possible grâce à une collaboration avec Fabrice Bartolomei et Didier Scavarda, médecins à l’hôpital marseillais de La Timone (AP-HM). Les enregistrements électrophysiologiques réalisés ex vivo sur ces tissus montrent que l’administration du vecteur réduit drastiquement l’activité neuronales associée aux crises épileptiques. 

Le brevet qui couvre cette approche thérapeutique a été acquis par l’entreprise uniQure (via le rachat de Corlieve Therapeutics), qui va poursuivre son développement. Une autorisation d’essai clinique est en cours auprès de l’agence américaine du médicament (FDA). « Il est prévu que cet essai inclue des patients résistants aux médicaments et éligibles à la chirurgie. L’objectif est que le traitement les soulage profondément et durablement », espère Valérie Crépel.

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Valérie Crépel dirige l’équipe Codage neuronal et plasticité en condition physiologique et épileptique à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée (Inmed, unité 1249 Inserm/Aix-Marseille Université) à Marseille. Elle a reçu le prix Inserm Innovation 2022.

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Source : C. Boileau et coll. GluK2 is a target for gene therapy in drug-resistant Temporal Lobe Epilepsy. Ann Neurol, 21 juin 2023 ; Doi :10.1002/ana.26723

Auteur : A. R.

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