Ménopause

Si la ménopause n’est pas une maladie, la carence en œstrogènes qui lui est associée peut se manifester par des symptômes qui affectent parfois la qualité de vie des femmes. C’est aussi une période où des pathologies potentiellement graves (fractures ostéoporotiques, maladies cardiovasculaires...) peuvent survenir en raison de ces changements hormonaux et du vieillissement. Un traitement hormonal est susceptible de prévenir ces complications, dans certaines conditions. Mais comme pour tout traitement, il est nécessaire de bien en évaluer la balance bénéfices/risques avant sa prescription.

Dossier réalisé en collaboration avec Florence Tremollières, médecin au centre Ménopause et maladies osseuses et métaboliques au CHU de Toulouse et présidente du Groupe d’étude sur la ménopause et le vieillissement hormonal (GEMVi), et avec Coralie Fontaine, codirectrice de l’équipe Récepteur des œstrogènes – dysfonctions vasculaires, métaboliques et endocriniennes (ESTER) à l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (unité Inserm 1297) à Toulouse.

Comprendre la ménopause

La ménopause est définie comme l’arrêt des règles (ou « aménorrhée ») depuis plus d’un an, sans cause identifiée, et survenant entre 45 et 55 ans (à 51 ans en moyenne en France). Cette phase naturelle de la vie de la femme correspond à l’arrêt du fonctionnement des ovaires et signe donc la fin de la période au cours de laquelle la femme peut se reproduire. Elle provoque une carence hormonale, notamment en estradiol (l’œstrogène physiologique de la femme) qui explique l’arrêt des règles.

La ménopause est le plus souvent précédée par une période de transition de 2 à 4 ans : au cours de cette phase dite de périménopause, les règles peuvent devenir irrégulières et différents troubles fonctionnels peuvent apparaître, notamment un syndrome prémenstruel (seins douloureux, irritabilité…) d’intensité variable dans le temps.

Si l’arrêt définitif des règles a lieu naturellement avant l’âge de 40 ans, on parlera alors d’insuffisance ovarienne prématurée, parfois appelée ménopause précoce.

Pourquoi et comment la ménopause survient-elle ?

À la naissance, les ovaires contiennent un stock d’environ un million d’ovocytes (ou ovules), qui chute naturellement à 600 000 ou 700 000 lorsque débute la puberté. Ensuite, leur nombre diminue régulièrement à chaque cycle menstruel. La ménopause est la période de la vie à laquelle ce stock s’épuise, avec moins de 1 000 ovocytes encore présents dans les ovaires.

Au début d’un cycle menstruel, l’hypothalamus stimule la production de l’hormone folliculostimulante (FSH) libérée par l’hypophyse. Cette hormone favorise la croissance de quelques dizaines de follicules ovariens, les structures présentes dans l’ovaire qui contiennent les ovocytes immatures. Ces follicules produisent l’estradiol pour préparer l’utérus à accueillir un éventuel ovocyte fécondé. Lorsqu’un pic d’estradiol est atteint, l’hypophyse déclenche la production d’hormone lutéinisante (LH) qui provoque la maturation d’un follicule et l’ovulation. À l’issue de cette étape, le follicule se transforme en corps jaune producteur de progestérone, une hormone qui va favoriser l’implantation éventuelle d’un ovocyte fécondé dans la muqueuse utérine. Si la fécondation n’a eu pas lieu, le corps jaune se résorbe progressivement, entraînant une baisse des niveaux d’estradiol et de progestérone qui conduit à une élimination de la muqueuse utérine sous forme de règles. Le cycle ovarien est alors réenclenché au niveau hypothalamique.

Au fil du temps, en raison de l’appauvrissement du stock disponible, les ovaires ne libèrent pas d’ovocyte à chaque cycle : ce phénomène est souvent à l’origine d’une anarchie de la sécrétion hormonale qui explique les symptômes de la périménopause. Habituellement, la production de progestérone est la première à devenir déficitaire, suivie par celle des œstrogènes. C’est alors que la ménopause intervient.

Par ailleurs, certains traitements médicaux (radiothérapie, chimiothérapie...) ou chirurgicaux peuvent induire une ménopause, soit parce qu’ils altèrent les mécanismes hormonaux qui régissent la fonction ovarienne, soit parce que les ovaires ont été retirés ou leur fonctionnement altéré : on parle alors de ménopause iatrogène ou médicalement induite.

Pourquoi et comment les symptômes de la ménopause surviennent ils ?

De la puberté à la ménopause, les œstrogènes produits par l’organisme des femmes jouent un rôle clé dans la fonction reproductive, mais aussi dans tous les tissus du corps humain. Ils agissent notamment sur :

• le système cardiovasculaire : les œstrogènes améliorent la fonction de la paroi des vaisseaux sanguins, ce qui favorise la régulation de la pression artérielle ; ils interviennent dans le maintien d’un taux de « bon » cholestérol (HDL-c) élevé et participent à la prévention de l’athérosclérose ; ils conduisent aussi à une répartition des graisses différente de celle observée chez les hommes (principalement au-dessous de la taille chez les femmes, plutôt au niveau abdominal chez les hommes), moins néfaste sur le plan cardiovasculaire.
• le tissu osseux : les œstrogènes participent à la préservation de la densité minérale des os et de leur structure, en limitant la résorption osseuse (dégradation) et en favorisant la formation de tissu osseux par les ostéoblastes.
• le tissu cérébral : les effets anti-inflammatoires et antioxydants des œstrogènes participent au bon fonctionnement cognitif (concentration, mémoire).

Lorsque les taux d’œstrogènes et de progestérone deviennent erratiques, cela engendre l’apparition des symptômes de la périménopause : règles irrégulières et/ou abondantes, bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, troubles génito-urinaires (sécheresse vulvovaginale, infections urinaires), une sensation de fatigue, des troubles du sommeil, une irritabilité, ou encore une impression de brouillard cérébral (brain fog)...

Certains de ces symptômes – appelés symptômes du climatère ou troubles climatériques (« climatère » étant synonyme de « ménopause ») – sont transitoires. Présents les premières années après l’arrêt des règles, ils s’atténuent avec le temps. Néanmoins, un quart des femmes les déplorent encore au bout de dix ans. D’autres symptômes, comme les troubles génito-urinaires, peuvent s’installer de façon plus durable et s’aggraver avec le vieillissement.

Toutes les femmes ne sont pas concernées par ces troubles climatériques. Celles qui le sont peuvent présenter un seul ou plusieurs symptômes, qui peuvent rester discrets chez certaines, mais être désagréables, gênants et altérer la qualité de vie chez d’autres. Un suivi médical régulier permet de les prendre en charge rapidement.

Quels sont les risques à long terme ?

La diminution du taux d’œstrogènes circulant dans l’organisme va de pair avec la diminution des bénéfices physiologiques qu’apportent ces hormones sur le plan cardiovasculaire, osseux ou cognitif.

Dans les premières années suivant l’arrêt des règles, les femmes ménopausées voient ainsi leur risque de maladies cardiovasculaires augmenter au niveau de celui des hommes.

Elles sont par ailleurs souvent exposées à une perte osseuse qui entraîne une baisse de leur densité minérale osseuse (DMO), favorisant la survenue de l’ostéoporose. Cette pathologie est deux à trois fois plus fréquente chez les femmes ménopausées que chez les hommes du même âge. Il en découle un risque de fractures plus élevé. Parmi les femmes qui ont 50 ans aujourd’hui, une sur trois ou quatre aura une fracture par fragilité osseuse d’ici la fin de sa vie.

Les femmes qui présentent une insuffisance ovarienne prématurée ou chez lesquelles la ménopause (naturelle ou iatrogène) est survenue avant l’âge de 45 ans ont un risque de déclin cognitif et de maladie neurodégénérative majoré par rapport aux femmes dont la ménopause est survenue autour de 50 ans. Sur le plan neuropsychique, la périménopause et le début de la ménopause peuvent aussi constituer une période de vulnérabilité, notamment chez les femmes avec des antécédents de trouble de la santé mentale (anxiété, dépression...).

Le risque de cancer du sein n’augmente pas avec la ménopause, mais avec l’âge et avec la durée de la période d’imprégnation hormonale. Ce risque est donc plus élevé en cas de puberté précoce et/ou de ménopause tardive. D’autres paramètres entrent aussi en jeu : l’âge à la première grossesse, le nombre de grossesses, les périodes d’allaitement… Une étude publiée par l’Inserm en 2016 suggère par ailleurs que plus de la moitié des cancers du sein qui apparaissent après la ménopause seraient attribuables à des facteurs comportementaux : indice de masse corporelle, consommation d’alcool, alimentation, faible activité physique ou encore utilisation d’un traitement hormonal de la ménopause.

Quels sont les traitements et les risques associés ?

Face à des symptômes désagréables ou gênants, des solutions existent. Il est recommandé d’en discuter avec un professionnel de santé pour choisir celles qui auront le meilleur rapport bénéfice-risque.

La consommation de produits laitiers et riches en calcium, l’exposition suffisante au soleil (15 à 30 minutes par jour) pour produire la vitamine D, ainsi que l’exercice physique régulier peuvent contribuer à la santé osseuse. L’exercice physique est en outre également associé à la réduction du risque de maladies cardiovasculaires et de cancers. Des traitements symptomatiques des bouffées de chaleur (phytothérapie, acupuncture, hypnose…) ou de la sécheresse vaginale (hydratants, lubrifiants, voire œstrogènes par voie vaginale) peuvent être utilisés ou prescrits.

Le traitement hormonal de la ménopause (THM)

Le traitement hormonal de la ménopause (THM) combine schématiquement un œstrogène et un progestatif. Il peut être prescrit lorsque la nature et l’importance des troubles climatériques et du risque osseux de la patiente le justifient. Ce traitement a été discrédité en 2002, suite à la publication de l’étude américaine WHI (Women Health Study) qui évoquait son association avec un sur-risque de cancer et de pathologies cardiovasculaires (infarctus, AVC, thrombose veineuse). Cependant, cette étude avait été conduite chez des femmes traitées pour la plupart plus de 10 ans après le début de leur ménopause, qui présentaient peu de symptômes mais un risque cardiovasculaire, et dans un objectif d’améliorer leur vieillissement global. De plus, les modalités du THM étudié faisaient appel à des molécules qui ne sont pas utilisées en France. Depuis, le rapport bénéfice-risque de ce traitement a été réévalué et il apparaît globalement positif, en l’absence de contre-indications et sous réserve qu’il soit prescrit dans les 10 premières années de la ménopause physiologique (ou globalement avant 60 ans).

En effet, le THM est efficace sur :

• les troubles du climatère : il réduit les symptômes gênants de la ménopause et les troubles génito-urinaires.
• les risques osseux : en préservant la densité et la microarchitecture osseuse, le THM est le seul réel traitement qui permet de limiter l’évolution vers l’ostéoporose. Il réduit le risque de fractures osseuses de 30 à 40 %, même chez les femmes à faible risque.
• l’espérance de vie : il a été associé à une baisse de 30 % de la mortalité globale chez les femmes ménopausées traitées entre 50 et 60 ans, un effet avant tout liée à la baisse de la mortalité cardiovasculaire.

Mais le THM présente aussi des risques potentiels.

Sur le plan cardiovasculaire, son bénéfice apparaît contrasté selon l’âge de début du traitement. Il n’est généralement pas recommandé de le prescrire plus de 10 ans après le début de la ménopause. Il est par ailleurs contre-indiqué chez les femmes qui ont des antécédents personnels d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral. Le risque de maladies veineuses thromboemboliques (phlébite profonde, embolie pulmonaire) est multiplié par 2 chez les femmes traitées avec des œstrogènes par voie orale, mais il est inexistant lorsque ces hormones sont administrées par voie cutanée, en association avec la progestérone micronisée ou la dydrogestérone.

Concernant le risque de cancer, l’impact du THM est contrasté :

• Les risques de cancer du sein et des ovaires sont faiblement à modérément augmentés, et cet effet serait principalement associé à des traitements maintenus plus de 10 à 15 ans. Ainsi, un risque de cancer du sein concerne en moyenne 50 femmes de 50 à 60 ans sur 1 000, mais ce chiffre passe à 52/1 000 parmi celles traitées par un THM durant 5 ans, et à 56/1 000 lorsqu’elles sont traitées 10 ans. Ce sur-risque repose surtout sur la capacité de l’œstrogène à faire croître un cancer millimétrique préexistant, et non sur sa capacité à favoriser son apparition de novo.
• Par ailleurs, le risque cancer de l’endomètre n’est pas majoré par le THM lorsque l’estradiol est associé à un progestatif à dose suffisante. Une augmentation du risque de ce cancer a été évoqué pour certaines modalités (utilisation de progestérone micronisées de longue durée ou œstrogènes fortement dosés), mais cela reste à confirmer.
• Les risques de cancer colorectal, du pancréas, de l’œsophage, de l’estomac et du foie sont quant à eux faiblement à modérément réduits par le THM.

In fine, la décision de prescrire ou non un THM doit donc être prise à l’issue d’une décision partagée entre le médecin et la patiente, selon la nature et l’intensité des troubles climatériques ressentis par cette dernière et leur impact sur sa qualité de vie, ainsi qu’en fonction de son état de santé, de ses risques individuels et de ses antécédents personnels et familiaux. Avant toute prescription, un bilan médical, un examen clinique et une mammographie sont nécessaires. Le THM doit être administré aussi tôt que possible après le début de la ménopause, à une dose efficace minimale. Son intérêt est réévalué a minima tous les ans, pour ne pas être prolongé inutilement.

En France, les médecins prescrivent une association d’estradiol, préférentiellement par voie cutanée, avec de la progestérone micronisée ou de la dydrogestérone, son dérivé. Les progestatifs sont inutiles chez les femmes auxquelles on a retiré l’utérus.

Les enjeux de la recherche

Alors qu’une femme ménopausée sur deux prenait un traitement hormonal en 2000, elles sont aujourd’hui moins de 6 % (étude ELISA). Depuis la parution de l’étude WHI, beaucoup de patientes ne souhaitent plus y avoir recours, et les médecins ne les y incitent guère. D’autres ne peuvent pas en prendre en raison de leurs antécédents. Mais les femmes qui ne veulent ou ne peuvent pas prendre de THM n’ont pas forcément moins de symptômes. Certaines sont dès lors tentées de se tourner vers des solutions alternatives dont on ne connaît pas toujours les risques. Il est donc nécessaire d’identifier ou de développer des traitements efficaces qui offrent une sécurité d’emploi optimale.

Étudier le recours aux traitements alternatifs

Concernant les bouffées de chaleur, qui touchent entre un tiers et la moitié des femmes au moment où survient la ménopause, seules l’hypnose et les thérapies cognitivo-comportementales (TCC) ont été décrites comme étant efficaces. L’intérêt de l’acupuncture, de la sophrologie et du yoga n’est pas démontré (niveau de preuve insuffisant), même si certaines femmes peuvent en retirer un bénéfice. De la même façon, les connaissances sur l’efficacité des approches de phytothérapie, de certains traitements non hormonaux et l’utilisation de compléments alimentaires doivent encore être renforcées.

Par ailleurs, un nouveau traitement non hormonal, le fezolinetant pourrait prochainement être disponible sur le territoire français. Il s’agit d’un antagoniste sélectif non hormonal du récepteur de la neurokinine 3 (NK3), localisé au niveau des neurones qui constituent le centre de la thermorégulation dans l’hypothalamus (neurones kisspeptine/neurokine B/dynorphine, ou KNDy). Habituellement, ce récepteur interagit avec les œstrogènes : à la ménopause, la diminution du taux hormonal entraîne une perturbation de la régulation thermique du corps, conduisant à une vasodilatation cutanée et induisant des bouffées de chaleur. En bloquant le récepteur NK3, le fezolinetant rétablit la sensibilité normale du centre de thermorégulation.

Vers des THM plus sûrs

Les risques associés aux hormones aujourd’hui utilisées dans le THM continuent à être explorés par des études épidémiologiques et des travaux expérimentaux dont l’objectif est d’en décrypter les mécanismes.

L’utilisation de molécules œstrogéniques ou progestatives plus sûrs pour la santé des femmes fait l’objet d’études et de développement. Une équipe de l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (unité Inserm 1297, Toulouse) a par exemple créé des modèles murins qui permettent de mieux comprendre le fonctionnement des récepteurs aux œstrogènes, présents dans de nombreux organes. Grâce à cette approche, l’estétrol pourrait prochainement remplacer les œstrogènes actuellement utilisés dans le THM. Il s’agit d’un œstrogène naturel, synthétisé par le foie fœtal humain pendant la grossesse. Il est déjà enregistré comme œstrogène à visée contraceptive et son utilisation comme THM, en association avec un progestatif, est évaluée dans des études précliniques et cliniques de phase 2–3. Les données disponibles indiquent que son administration n’entraîne pas d’élévation des taux de facteurs de coagulation circulants, contrairement à ce qui est observé avec les œstrogènes conventionnels administrés par voie orale (estradiol, éthinylestradiol). Ainsi, l’estétrol pourrait être moins associé à un plus faible risque de thrombose et d’embolie que les œstrogènes classiques. Par ailleurs, des études ont confirmé son efficacité sur la prévention des troubles vasomoteurs (bouffées de chaleurs…) et des symptômes génitaux (sécheresse vulvo-vaginale…). Ce nouvel œstrogène pourrait aussi avoir un bénéfice sur les risques osseux, cancéreux et cardiaque, et participerait à la prévention de la stéatose hépatique et de la prise de poids.

Parallèlement, l’utilisation de modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERMs), comme l’ospémifène ou le bazedoxifène, est aussi étudiée. Ces molécules ont une action tissus-spécifique et leur association à un œstrogène pour former un « complexe œstrogène tissulaire spécifique » (TSEC) pourrait éviter certains risques associés aux œstrogènes conventionnels dans le traitement des symptômes de la ménopause. Des études cliniques ont montré qu’ils permettaient d’obtenir une réduction des symptômes vasomoteurs sans augmentation conjointe du risque de cancer du sein, mais des données au long cours sur des effectifs importants devront le confirmer. Ces molécules auraient également des effets positifs sur la prévention de la perte osseuse et des effets inhibiteurs sur la croissance des cellules cancéreuses du sein. Ces résultats ont cependant été obtenus à partir d’études américaines, menées avec d’autres œstrogènes que ceux utilisés classiquement en France. Il est donc difficile d’extrapoler les résultats.

Pour aller plus loin

• Fiche d’information aux patientes sur la prise en charge de la ménopause (Gemvi)
• Traitements hormonaux de la ménopause (HAS)
• Ménopause (Améli.fr – Assurance maladie) 
• Groupe d’étude sur la ménopause et le vieillissement hormonal (Gemvi)