Traitement de la ménopause et contraception : un œstrogène qui minore les risques

L’estétrol (E4), un œstrogène d’origine fœtale, n’active pas toujours les mêmes mécanismes que les hormones actuellement utilisées dans le traitement des symptômes de la ménopause ou pour la contraception orale. Les travaux conduits à Toulouse par une équipe Inserm suggèrent en effet qu’il aurait un effet protecteur sur les vaisseaux.

L’estradiol (aussi nommé E2) est le principal œstrogène sécrété par les ovaires des femmes en âge de procréer. À la ménopause, la production de cette hormone féminine chute, avec pour conséquence des bouleversements importants : bouffées de chaleurs, troubles du sommeil, de l’humeur, génito-urinaires… Ce changement hormonal augmente aussi le risque de développer des pathologies comme l’ostéoporose ou les maladies cardiovasculaires. Aussi un traitement hormonal de la ménopause (THM) à base d’œstrogènes est-il proposé aux femmes concernées. Toutefois, le rapport entre les bénéfices et les risques de ce traitement est controversé, en particulier parce qu’il augmente le risque de thrombose veineuse – un risque qui existe également avec l’administration par voie orale d’œstrogène (éthinylestradiol) utilisé comme contraceptif. Afin d’éviter ces effets indésirables et pour contribuer au développement de traitements hormonaux plus sûrs pour les femmes, la chercheuse Inserm Coralie Fontaine et son équipe de l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires, à Toulouse, explorent les mécanismes moléculaires et cellulaires qui dépendent des œstrogènes.

La principale alternative à l’estradiol est actuellement l’estétrol (E4), un œstrogène naturel produit par le foie du fœtus pendant la grossesse. Il est aujourd’hui évalué comme potentiel THM dans le cadre d’études cliniques.L’équipe toulousaine utilise le modèle de la souris pour étudier ses effets au niveau des artères, en comparaison avec ceux de l’E2. Les chercheurs ont observé que les deux hormones accélèrent la cicatrisation de lésions de la paroi vasculaire, mais qu’elles agissent via des cibles et des mécanismes cellulaires différents.

Un récepteur œstrogénique ubiquitaire

Leurs travaux montrent que si ces deux œstrogènes se fixent au même récepteur, nommé ERa, cette interaction ne se traduit pas de la même façon car ERa est ubiquitaire : il est présent dans le noyau des cellules, où il module l’expression de certains gènes, mais aussi à l’extérieur du noyau, au niveau du cytoplasme ou de la membrane des cellules, où il module directement des différents processus cellulaires. « Nous avons observé que la stimulation de la cicatrisation vasculaire par l’E4 ne passe pas par une action directe sur les récepteurs ERa membranaires des cellules lésées, comme c’est le cas avec l’E2. Il agit sur les récepteurs nucléaires des cellules musculaires lisses qui forment la couche interne des vaisseaux », explique la chercheuse. Ce sont donc les cellules voisines des lésions qui favorisent la cicatrisation vasculaire une fois que leurs récepteurs ERa sont activés :l’E4 possède une action indirecte sur la paroi des vaisseaux (dite « paracrine ») qu’on ne retrouve pas avec les autres œstrogènes.

Il a déjà été démontré que l’E4 limiterait le risque thromboembolique car il a peu ou pas d’impact sur les facteurs de coagulation d’origine hépatique, contrairement à l’E2. Cette étude suggère qu’il apporterait un bénéfice supplémentaire en favorisant l’intégrité de la couche de cellules qui tapissent l’intérieur des artères, protégeant ainsi ces dernières. « Puisque le risque artériel lié aux œstrogènes évolue avec l’âge des femmes, nous voulons maintenant conduire ces mêmes études sur des vaisseaux prélevés chez des souris plus âgées. Ce travail permettra de s’assurer que les propriétés bénéfiques de l’E4 sont conservées après la ménopause », conclut Coralie Fontaine.

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Coralie Fontaine codirige l’équipe Récepteur des œstrogènes : dysfonctions vasculaires, métaboliques et endocriniennes (ESTER) avec Françoise Lenfant à l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (I2MC, unité 1297 Inserm/Université Toulouse III – Paul-Sabatier), à Toulouse.

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Source : M. Davezac et coll. The different natural estrogens promote endothelial healing through distinct cell targets. JCI Insight, édition du 2 février 2023 ; doi : 10.1172/jci.insight.161284

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