Athérosclérose

L’athérosclérose est une maladie initialement liée au dépôt de lipides sur la paroi interne des artères, conduisant à la formation de plaques dites d’athérome. Ces plaques attirent différents composants, dont des cellules immunitaires, et entraînent une inflammation. Elles peuvent finir par se rompre et provoquer la formation d’un caillot (thrombus) qui obstrue le vaisseau avec des conséquences souvent dramatiques. Les recherches en cours visent notamment à documenter la formation des plaques et leur fragilisation, pour mieux prévenir la survenue d’un accident.

Dossier initialement réalisé en collaboration avec Alain Tedgui, Grand Prix Inserm 2018, mis à jour en collaboration avec Thibaut Quillard chercheur à l’Institut du thorax (unité 1087 Inserm/CNRS/Nantes Université) à Nantes.

Comprendre l’athérosclérose

L’athérosclérose correspond à la présence de plaques d’athérome le long de la paroi interne des artères. Composées essentiellement de lipides, de cellules immunitaires pro-inflammatoires et de cellules vasculaires, ces plaques modifient l’aspect et la fonction de la paroi. Leur épaississement et/ou leur rupture sont responsables de complications potentiellement sévères, voire mortelles.

L’athérosclérose se développe avec l’âge, a fortiori chez les personnes exposées à certains comportements délétères (sédentarité, tabagisme, alimentation grasse…) et qui présentent des facteurs de risque cardiovasculaires (hypercholestérolémie, hypertension artérielle, diabète…).

Une pathologie très fréquente

Si la prévalence de cette maladie est difficile à évaluer avec précision compte tenu de son caractère silencieux, une étude suédoise portant sur 25 000 personnes âgées de 50 à 64 ans, indique qu’environ 40 % des personnes sans maladie cardiaque connue présenteraient des dépôts d’athérome, avec une artère obstruée à plus de 50 % chez 5 % d’entre eux. En France, les données de l’Étude nationale nutrition santé (ENNS) 2006–2007, indiquaient que près de 30 % des personnes âgées de 18 à 74 ans et 55 % des 65–74 ans présentaient une hypercholestérolémie, soit un taux de LDL cholestérol supérieur à 1,6 grammes par litre. Si le fait de présenter une hypercholestérolémie n’est pas forcément associé à un diagnostic d’athérosclérose, il s’agit d’un facteur de risque majeur.

Comment les plaques d’athérome se forment-elles ?

L’apparition d’une plaque d’athérome provient d’un déséquilibre entre les apports alimentaires en cholestérol, son taux en circulation dans l’organisme et son élimination. 

Les particules qui transportent le cholestérol du sang vers les organes, les LDL‑c (pour low density lipoproteins ou lipoprotéines de petite densité), peuvent s’accumuler le long de la paroi des artères, généralement celles de moyen et de gros calibre, et préférentiellement aux endroits du réseau vasculaire exposés à un flux sanguin turbulent (embranchements, bifurcations…). Il se crée alors de premières lésions appelées stries lipidiques : des dépôts qui forment des traînées surélevées de lipides sur la paroi interne de l’artère.

Petit à petit, les LDL‑c ainsi accumulés sur la paroi artérielle sont modifiés par différentes réactions chimiques (oxydation, glycation, carbamylation...) et favorisent le développement d’une inflammation locale. Afin de les éliminer, la paroi recrute des globules blancs, notamment des macrophages, lesquels se gorgent de ces LDL‑c. En dehors de tout mécanisme de régulation et dans des conditions d’excès des apports en lipides, les macrophages deviennent volumineux et meurent tout en restant piégés localement. Les systèmes normaux d’élimination des débris cellulaires ne peuvent pas intervenir, de sorte que ces derniers s’accumulent avec les lipides au cœur de la plaque d’athérome… qui grossit petit à petit.

En réaction à ce mécanisme inflammatoire chronique, les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire migrent dans la plaque. Elles y produisent du collagène qui contribue à former une chape fibreuse. Comme les macrophages, les cellules musculaires lisses de la plaque peuvent également capter des lipides et participer à la constitution de la plaque. L’ensemble est encore plus stable, sans risque de rupture. 

De la plaque à l’accident

Si la formation des plaques d’athérome est asymptomatique, leur épaississement peut progressivement gêner la circulation sanguine et entraîner l’apparition de symptômes. Cela survient le plus souvent au niveau des artères coronaires qui entourent le cœur, des carotides (au niveau du cou) et des artères des membres inférieurs, engendrant des symptômes localisés : douleurs, vertiges, essoufflements, instabilité à la marche… L’angor (angine de poitrine) et l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) constituent les principales manifestations cliniques de l’athérosclérose.

Les macrophages de la plaque produisent des protéases capables de dégrader le collagène produit par les cellules musculaires lisses. Ce phénomène favorise l’affinement de la chape qui devient plus fragile : elle peut dès lors se fissurer puis se rompre en réponse au stress mécanique de la pression sanguine. Des plaquettes sanguines s’agrègent alors aux débris cellulaires et aux lipides accumulés dans la plaque, pour former un thrombus, c’est-à-dire un caillot, qui va ralentir puis bloquer la circulation sanguine. 

Les complications graves liées à l’athérosclérose découlent de la rupture d’une plaque. En bloquant la circulation sanguine, le thrombus provoque une ischémie qui peut être transitoire (c’est l’accident ischémique transitoire ou AIT) ou bien conduire à l’infarctus du myocarde (IDM) si une artère coronaire est touchée ou à l’accident vasculaire cérébral (AVC) lorsque c’est la carotide qui est touchée.

Un diagnostic souvent tardif

On ne recherche généralement une athérosclérose que lorsque ses premiers symptômes se manifestent. Ainsi, toute gêne fonctionnelle (essoufflement, douleur thoracique ou crampe musculaire des membres inférieurs à l’effort…) doit motiver la conduite d’un examen clinique, d’un bilan biologique (dosage de lipides ou encore de marqueurs d’inflammation) et d’un interrogatoire précis sur les symptômes et les antécédents personnels et familiaux. Cet interrogatoire est indispensable pour identifier les facteurs de risque d’athérosclérose. Et si certains ne sont pas modifiables – notamment le fait d’être un homme, de vieillir ou de présenter certaines particularités génétiques – d’autres le sont :

• le taux de cholestérol sanguin (LDL‑c élevé, HDL-c bas : pour en savoir plus sur le « bon » et le « mauvais » cholestérol),
• le tabagisme
• l’hypertension
• le surpoids
• le diabète
• la sédentarité
• le stress
• une alimentation trop riche
• la consommation d’alcool

Par ailleurs, des examens comme l’échographie-doppler des artères ou l’artériographie, vont permettre d’observer les plaques et de mesurer leur épaisseur et le degré d’obstruction de la circulation sanguine.

Prévenir et traiter

La prise en charge de l’athérosclérose est définie en fonction du contexte clinique. La prévention primaire consiste à éviter l’apparition des symptômes et des complications de la maladie. La prévention secondaire est proposée aux patients qui présentent déjà des symptômes ou une complication liée à l’athérosclérose, dans l’objectif de réduire le risque de nouvelle complication. 

Dans les deux cas, il est nécessaire de réduire l’impact négatif des facteurs de risque modifiables en adoptant une meilleure hygiène de vie, de façon continue et à long terme. De récents travaux ont montré que l’alternance de régimes riches et pauvres en graisses accélérait l’apparition de l’athérosclérose par rapport à un régime riche en graisses ininterrompu.

En prévention primaire, un traitement médicamenteux n’est préconisé qu’en cas d’échec de ces premières mesures. Il peut néanmoins être prescrit d’emblée en cas de risque élevé de complications. Il est systématiquement préconisé en prévention secondaire, après un premier évènement cardiovasculaire. 

Plusieurs classes thérapeutiques peuvent être prescrites seules ou en association afin de traiter l’hypercholestérolémie : statines, fibrates, ézétimibe, cholestyramine, inhibiteurs de PCSK9. Les statines permettent d’abaisser le taux de LDL‑c d’environ 30 % et réduisent de 30 à 40 % le risque d’accident cardiovasculaire. Après un premier accident ischémique, la prévention d’une récidive par prescription de statine est systématique. 

La classe des inhibiteurs de PCSK9 a été développée suite à la découverte du gène PCSK9. Ce dernier permet la synthèse d’une protéine dont la présence limite la capacité d’élimination du LDL‑c. Ainsi, sa mutation est associée à une baisse de 30 % du taux de LDL‑c et à une diminution de 90 % du risque d’AVC par rapport à la population non porteuse de la mutation. Des anticorps (alirocumab, évolocumab) ont donc été développés pour bloquer la protéine codée par ce gène : en association aux statines, ils permettent de réduire de 70 % les taux élevés de LDL‑c dans les familles concernées par l’hypercholestérolémie familiale (voir encadré).

Par ailleurs, en cas de plaques d’athérosclérose épaisses, une prise en charge interventionnelle peut être envisagée : l’angioplastie coronaire. Elle permet de dilater la zone athéromateuse grâce à un ballonnet gonflé in situ dans l’artère touchée. Un petit dispositif mécanique appelé stent est installé et laissé en place afin de maintenir un diamètre d’ouverture de l’artère suffisant. Les stents sont souvent enduits de médicaments qui sont libérés progressivement. Il s’agit en d’agents antiproliférants et anti-inflammatoires comme le sirolimus, l’everolimus, le zotarolimus ou le paclitaxel, qui empêchent la formation d’une nouvelle plaque et la prolifération des cellules musculaires lisses. Cette intervention est également efficace après un accident cardiovasculaire, pour éviter une récidive.

Plus récemment, les cliniciens se sont intéressés à la lipoprotéine(a) comme marqueur de risque indépendant d’accidents cardiovasculaires. Comme les LDL‑c, les Lp(a) transportent le cholestérol et participent à la formation ainsi qu’au développement de la plaque d’athérome. Des niveaux élevés de Lp(a) sont associés à un risque accru de maladies coronariennes ou encore d’accidents vasculaires cérébraux. De même, les formes familiales d’hypercholestérolémie et d’athérosclérose précoce sont associées à la surexpression de la Lp(a). Un dosage est recommandé chez les personnes à haut risque cardiovasculaire même s’il n’existe pas encore de traitement pour réduire sa concentration.

Les enjeux de la recherche

Les efforts de recherche portent sur la meilleure compréhension des mécanismes de formation des plaques, leur fragilisation, puis leur rupture. L’objectif est de mieux connaitre cette évolution afin d’améliorer la prévention et de développer des traitements plus spécifiques et efficaces. 

Mieux comprendre les différents types de plaques

La recherche, notamment à l’Inserm, s’intéresse à la diversité de composition des plaques, qui semble corrélée au pronostic de la maladie athéromateuse. Dans 25 à 30 % des infarctus du myocarde, la plaque d’athérome est par exemple dépourvue de cellules endothéliales (celles qui tapissent la paroi artérielle), pauvre en cholestérol et en molécules inflammatoires, mais riche en matrice extracellulaire (un réseau de molécules localisées en dehors des cellules qui structurent les tissus) et en protéines appelées protéoglycanes. Ces plaques semblent plus stables et entraînent moins de complications. Elles peuvent toutefois conduire à la thrombose, non pas par fissure de la chape mais par érosion superficielle de celle-ci. C’est le cas dans la majorité des infarctus du myocarde rapportés chez les femmes jeunes et fumeuses, qui présentent des taux de cholestérol normaux. Les mécanismes biologiques associés à ces plaques sont moins bien connus, et les stratégies thérapeutiques à adopter sont mal déterminées. Des différences de typologie de plaques sont aussi constatées selon les artères touchées.

L’étude de l’hétérogénéité des plaques est facilitée par l’utilisation des nouvelles approches « omiques » qui permettent de caractériser l’ensemble des ARN, protéines, métabolites ou encore marqueurs épigénétiques présents dans les plaques. Depuis peu, il est possible d’aller voir ce qui se passe dans chaque cellule de la plaque grâce au séquençage des ARN en cellule unique (single cell RNA sequencing). Les données renseignent sur les acteurs impliqués et les voies moléculaires activées. Ce travail de caractérisation exhaustive permettra à terme la création d’un atlas des plaques d’athérome, reflétant leur forte hétérogénéité et la complexité de l’athérosclérose. 

Mieux comprendre l’apparition des plaques

D’abord décrits dans certains cancers, l’hématopoïèse clonale de signification indéterminée (ou CHIP)se traduit par l’apparition silencieuse de mutations dans les précurseurs des cellules sanguines et immunitaires (les cellules souches hématopoïétiques) au cours du vieillissement. Ces mutations se transmettent aux cellules immunitaires qui dérivent des cellules souches hématopoïétiques et peuvent leur conférer un avantage de survie ou de prolifération, entraînant une augmentation de leur nombre dans l’organisme. Des études ont montré une association entre la présence de ces sous-populations de cellules mutées et la survenue de complications cardiovasculaires. Il se pourrait que ces mutations aient un impact sur les fonctions pro-inflammatoires de certaines cellules immunitaires et entretiennent une inflammation chronique, ou encore qu’elles favorisent le recrutement de macrophages dont les fonctions seraient altérées dans la plaque. Les mécanismes médiés par la CHIP font l’objet de recherches.

Apprendre à dépister les plaques « à risque »

L’amélioration des connaissances sur la composition des plaques et leur évolution, favorise le développement de techniques d’imagerie médicale dans le but de prédire la dangerosité des plaques au moment du diagnostic. Actuellement, les techniques utilisées en routine – échographie et radiographie – renseignent sur la taille et l’encombrement des plaques, mais elles ne prennent pas en considération leur diversité moléculaire. Aussi, elles ne permettent pas de distinguer une plaque stable d’une plaque à fort risque de rupture, très inflammée avec une fine chape fibreuse. L’objectif est d’utiliser des sondes couplées à des agents de contraste détectables à l’imagerie, spécifiques des caractéristiques biologiques et structurales des plaques. Ces sondes devraient permettre, à terme, d’identifier les plaques à risque de rupture qui nécessitent une intervention avec pose de stent. Cette approche fonctionne chez le petit animal mais son développement chez l’humain se heurte à des problèmes de pénétration des produits dans les plaques, ou encore de sensibilité des appareils d’imagerie pour détecter les signaux. Ces recherches se poursuivent.

Vers des traitements anti-inflammatoires spécifiques

Le niveau d’inflammation dans l’organisme, qui correspond à la présence de molécules inflammatoires dans la circulation (CRP…), est associé au risque de complications cardiovasculaires. Les statines, en plus de leur impact sur les lipides, ont des propriétés anti-inflammatoires. Toutefois, lutter contre l’inflammation de manière spécifique, en plus de l’utilisation de statines, apporte un bénéfice supplémentaire. Une étude a par exemple montré que l’utilisation d’un traitement anti-inflammatoire – le canakinumab, un anticorps ciblant l’interleukine IL-1b (étude CANTOS) – chez des patients par ailleurs traités avec des statines, réduit davantage le risque d’événement cardiovasculaire que des statines seules. L’IL-1b étant une molécule présente dans tout l’organisme, cette approche engendre des effets secondaires : les chercheurs tentent donc d’identifier d’autres traitements anti-inflammatoires plus spécifiques. L’interleukine IL6 fait l’objet de travaux depuis qu’il a été décrit que les complications liées à l’athérosclérose sont moins fréquentes chez les personnes qui présentent un variant du gène codant pour cette interleukine. Par ailleurs, l’IL2 pourrait influencer l’équilibre entre les lymphocytes T pathogènes qui interviennent dans la progression de la plaque d’athérome et les lymphocytes T régulateurs qui sont protecteurs vis-à-vis de cette dernière. Des essais cliniques sont en cours. D’autres chercheurs évaluent un anti-CD20 (rituximab), un médicament destiné à réduire le nombre de lymphocytes B circulants. Ces derniers ont en effet été décrits comme délétères pour l’évolution de la plaque d’athérome. Enfin, la colchicine est également évaluée pour ses propriétés anti-inflammatoires. Son utilisation offre des résultats encourageants contre les complications cardiovasculaires mais elle est associée à des effets indésirables, en particulier un risque d’infections respiratoires comme des pneumonies.

De manière générale, en réduisant l’activité du système immunitaire, les anti-inflammatoires sont associés à des effets indésirables et notamment à un risque infectieux. Un enjeu autour de cette approche anti-inflammatoire pour le traitement de l’athérosclérose est donc de déterminer à quel moment et sur quelle durée cette stratégie pourrait être utilisée pour être efficace tout en limitant le risque d’effets indésirables.

Cibler la lipoprotéine(a)

Il a été montré qu’une diminution du taux de lipoprotéine(a) présent l’organisme est associée à celle du risque d’accidents cardio-vasculaires, indépendamment de la concentration de LDL‑c. Cette protéine qui circule dans le sang est produite principalement par le foie. À ce jour, aucun traitement ne permet d’en réduire la concentration mais plusieurs traitements potentiels sont en développement avec des résultats prometteurs. Au moins deux études cliniques sont à la phase 3 : l’une évalue le pelacarsen (un oligonucléotide antisens, étude HORIZON) et l’autre l’olparisan (un ARN antisens, étude OCEAN). Ces molécules ont entrainé des baisses de 80 % à 90 % des taux de Lp(a) en quelques semaines lors des tests cliniques de phase 2.

Éliminer et prévenir les calcifications

Au cours de leur développement, les plaques développent des éléments calcifiés à base de cristaux de phosphate et de calcium. Ces calcifications, qui peuvent se trouver sous différentes formes et structures, constituent un facteur indépendant de complications cardiovasculaires. Elles jouent sur la stabilité des plaques, la rigidification des artères, sur la formation de thrombus, et sur l’efficacité des traitements endovasculaires comme les stents. Bien que certains mécanismes de formation de ces calcifications soient en partie connus et proches de la minéralisation osseuse, les approches thérapeutiques pour limiter leurs impacts délétères font encore défaut dans l’arsenal clinique. Ces calcifications étant présentes ailleurs dans l’organisme, il faudrait en outre mettre au point des traitements qui les ciblent spécifiquement au niveau des plaques d’athérome.

Pour aller plus loin

• L’athérosclérose – Fédération française de cardiologie
• Athérosclérose – Fondation Recherche médicale
• Maladies cardio-neuro-vasculaire – Santé publique France
• Maladies cardiovasculaires – Organisation mondiale de la santé