Ménopause

Dossier réalisé en collaboration avec le Dr Pierre-Yves SCARABIN, Directeur de recherche à l’Inserm (Unité 1018, Equipe : Hormones et Maladies Cardiovasculaires, Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations, Université Paris-Sud 11, Villejuif) - Octobre 2012.

La ménopause est l’arrêt définitif de la fonction ovarienne chez la femme

Qu’est ce que la ménopause ?

Elle est naturelle quand elle est liée à l’épuisement du stock de follicules ou chirurgicale en cas d’ovariectomie bilatérale (ablation des ovaires). L’arrêt de la production d’hormones ovariennes (oestrogène et progestérone) se traduit par la fin des menstruations. La ménopause naturelle ne survient pas brutalement et elle est précédée d'une période plus ou moins longue appelée péri ménopause (en moyenne quatre ans). Une femme est considérée comme étant ménopausée après au moins 12 mois d’arrêt des règles.

La ménopause naturelle survient le plus souvent aux alentours de 50 ans. En France, 7 % des femmes de 40-44 ans et 83 % des femmes de 50-54 ans sont ménopausées. La ménopause est dite précoce quand elle survient avant 40 ans (1).

Les troubles de la ménopause à court et moyen terme

La chute de production de progestérone et d’œstrogène s’accompagne de plusieurs symptômes d’intensité variable selon les femmes appelés troubles du climatère. Certains peuvent être transitoires, d’autres plus durables. Les manifestations les plus spécifiques sont vasomotrices (bouffées de chaleur, sudation nocturne), génitales (sécheresse et atrophie vaginales) et urinaires (dysurie). Plus de 50 % des femmes se plaignent de ces troubles au moment de la ménopause, notamment de bouffées de chaleur. La fréquence et la sévérité de ces troubles vasomoteurs diminuent avec le temps, mais sont encore présents plus de 10 ans après la ménopause chez environ un quart des femmes (1).

Par ailleurs, pendant cette période, entre 30 % et 50 % des femmes se plaignent de troubles moins spécifiques de l’arrêt des sécrétions ovariennes comme les troubles du sommeil, de l’humeur et des fonctions cognitives .

Les risques à long terme, associés à la ménopause

Ménopause et risque osseux

La perte osseuse est un processus inéluctable de vieillissement du tissu osseux qui survient à partir de l’âge de 30 ans et s’accélère après la ménopause en raison de la carence oestrogénique. Chez les femmes ménopausées, l’incidence des fractures entre 50 et 60 ans reste faible (de l‘ordre de 5 fractures du poignet, 1 à 2 tassements vertébraux et 0,5 fracture du col fémoral pour 1 000 femmes par an). Néanmoins, ce risque est plus important chez les femmes ayant eu une ménopause précoce et présentant d’autres facteurs de risque (antécédent de fracture du col du fémur sans traumatisme chez un parent du 1er degré, maigreur ou encore d’antécédent de corticothérapie de plus de trois mois consécutifs).

Ménopause et risque cardiovasculaire

La ménopause est associée à une augmentation du risque cardiovasculaire à long terme mais le rôle propre de la carence oestrogénique n’est pas clairement établi. Il pourrait tout simplement s’agir du vieillissement et de la présence plus fréquente avec l’âge de certains facteurs de risque comme la surcharge pondérale ou l’obésité, le diabète, l’hypertension artérielle ou encore l’hypercholestérolémie.

Traitement de la ménopause

Le traitement hormonal de la ménopause vise à compenser la carence en oestrogènes. En France, il est très majoritairement à base de 17 β-estradiol administré par voie transdermique (patch, gel) ou encore par voie orale. Chez les femmes non hystérectomisées, on associe systématiquement un progestatif par voie orale (progestérone naturelle, pregnane, nor-pregnane ou norstéroïde) pour prévenir la survenue d’un cancer de l’endomètre lié aux estrogènes. Enfin, il existe différents schémas d’administration, séquentiels ou continus, entraînant ou non la préservation de fausses "règles".

Le traitement n’est pas systématique et n’est pas préventif. Il est réservé aux femmes qui souffrent de troubles du climatère et dont la qualité de vie est altérée au moment de la ménopause. Son efficacité sur les troubles du climatère est établie par des essais cliniques randomisés. Le traitement réduit la fréquence et la sévérité des bouffées de chaleur, améliore la sécheresse vaginale et les troubles de la sexualité (1).
En outre, le traitement hormonal a un effet protecteur sur l’ensemble des fractures (vertèbres, poignets, hanches) chez les femmes ménopausées et notamment les fractures vertébrales chez les femmes de 50 à 60 ans (1). En revanche, aucune preuve n’a été apportée d’un quelconque bénéfice sur les fonctions cognitives bien que certains travaux aient pu le suggérer.

Entre 2000 et 2002, des études randomisées américaines dont la célèbre Women’s Health Initiative (3) ont semé le doute sur ces traitements en rapportant un risque accru de cancers du sein et de maladies cardiovasculaires chez les utilisatrices. Les autorités de santé internationale et française ont donc réévalué l’intérêt de ce traitement et confirmé son utilité dans les troubles du climatère pour des durées limitées et en tenant compte du profil de risque de cancer et de maladie cardiovasculaire des patientes (2). Cela signifie que l’intérêt du traitement doit être régulièrement réévalué. En moyenne, la durée de prescription actuelle est de 2 ou 3 ans en fonction de l’amélioration des symptômes.

Qu’en est-il des risques associés à la prise d’un traitement hormonal ?

On ne parle plus d’un traitement hormonal mais des traitements hormonaux car les travaux de recherche ont montré que la voie d’administration des oestrogènes, le type de progestatif, la durée d’utilisation, le délai de mise en place après la ménopause, mais également le profil des femmes (cardiovasculaire, antécédent de cancer du sein, etc) sont d’importants déterminants du rapport risques/bénéfices des traitements hormonaux.

Si les risques sont faibles chez les utilisatrices en bonne santé, âgées de 50 à 59 ans, en revanche, la prise à plus long terme ou la mise en place d’un traitement chez des femmes plus âgées peut entrainer davantage d’effets adverses graves (4).

Les traitements combinés oestroprogestatifs entrainent une augmentation du risque de cancer du sein liée à la durée de prescription, notamment après 5 ans d’utilisation (1,7). Ils sont donc formellement contre-indiqués en cas d'antécédent personnel de cancer du sein et leur bénéfice sur les troubles du climatère doit être régulièrement réévalué. Entre 2000 et 2002, le nombre de cancers du sein attribuables au traitement hormonal de la ménopause représentait 3 % à 6 % des cas rapportés chez les femmes âgées de 40 et 65 ans (5). Le niveau d’augmentation du risque semble dépendre du type de progestatif utilisé. L’étude E3N a montré que l’utilisation de progestérone naturelle augmentait moins le risque de cancer du sein comparé aux progestatifs de synthèses (6). En cas de traitement uniquement à base d’œstrogène, la durée d’utilisation peut être prolongée chez des femmes sans facteurs de risque de cancer ou cardiovasculaire en raison d’un meilleur profil de sécurité (4).

Les traitements hormonaux augmentent par ailleurs le risque de thrombose veineuse notamment l’embolie pulmonairemais la voie d’administration transdermique des estrogènes, privilégiée en France, semble plus sûre que la voie orale (13). Le type de progestatif peut également jouer un rôle avec une bonne sécurité d’emploi de la progestérone naturelle vis-à-vis du risque thrombotique veineux et un effet délétère de certains progestatifs de synthèse (8).

Le risque d’accident vasculaire cérébral augmente avec les œstrogènes oraux seuls ou combinés à un progestatif (entre 6,5 % et 13,5 % des cas d’AVC imputables chez les femmes âgées de 40 et 65 ans entre 2000 et 2002 (5)). L’effet d’un traitement hormonal sur le risque d’infarctus du myocarde est plus incertain et les oestrogènes n’ont plus leur place aujourd’hui dans la prévention du risque coronaire. Des données récentes suggèrent un effet délétère des estrogènes lorsque le traitement  est démarré tard après la ménopause (après 60 ans environ). A l’inverse, lorsque celui-ci est mis en place dès la ménopause, il pourrait avoir un effet cardioprotecteur (9).
Globalement, l’augmentation du risque cardiovasculaire lié aux traitements hormonaux est d’autant plus marquée que les femmes présentent des facteurs de risque tels que l’obésité ou l’hypertension artérielle.

Un modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes (SERM) peut être prescrit pour traiter l’ostéoporose chez les femmes ménopausées. Le Raloxifène permet de mimer les effets de l’œstrogène au niveau de l’os tout en les inhibant au niveau du sein et de l’utérus, limitant ainsi le risque de cancer de ces organes. Cependant, cette molécule est sans effet sur le syndrome climatérique et notamment sur les bouffées de chaleur.

Quand aux autres produits comme les phyto-estrogènes extraits du soja par exemple, leur efficacité n’a pas été établie sur les symptômes de la ménopause et leurs risques non évalués (1). A ce jour, ils n’ont pas reçu l’approbation des autorités de santé et leur usage n’est pas recommandé. 

Mieux connaître les bénéfices et les risques des traitements hormonaux

Les chercheurs s’intéressent aux modifications et aux risques associés à la ménopause ainsi qu’aux traitements, notamment à partir de larges cohortes.

L’étude ESTHER (EStrogen and THromboEmbolism Risk) a été lancée par l’Inserm entre 1999 et 2006 pour évaluer l’impact de la voie d’administration des estrogènes et le rôle des progestatifs sur le risque de maladie veineuse thromboembolique chez des femmes ménopausées de 45 à 70 ans. Les résultats ont montré qu’un œstrogène par voie orale multiplie le risque d'événement thromboembolique par un facteur de l'ordre de 4 mais aucun risque n'apparaît associé au traitement transdermique (8). Cet avantage de la voie transdermique a été confirmé dans plusieurs grandes études de cohorte (E3N, One Million Study,..) et il a fait l’objet d’une recommandation européenne chez les femmes à haut risque (10). Par ailleurs, le progestatif associé doit être soigneusement choisi puisque seule la progestérone micronisée ou un dérivé prégnane ne semblent pas entrainer d’augmentation du risque thromboembolique veineux (8).

Des travaux menés à partir de la cohorte E3N destinée à étudier la santé de la femme (100 000 françaises de la MGEN nées entre 1925 et 1950) ont montré que la progestérone naturelle augmente peu ou pas le risque de cancer du sein par rapport aux autres progestatifs de synthèses (6).

Des approches sociologiques tentent de comprendre le rapport des femmes à la ménopause dans différentes cultures. L’évolution des pratiques ainsi que l’analyse des facteurs liés à la prise en charge médicale de la ménopause sont également étudiés au sein de la cohorte Gazel (11).

Enfin, d’autres travaux plus fondamentaux se poursuivent sur des modèles animaux pour mieux comprendre notamment le rôle des oestrogènes dans la survenue de l’athérosclérose (12).

Références
(1) Rapport Traitement hormonal substitutif de la ménopause. Anaes (HAS) / Afssaps, argumentaire mai 2004
(2) Traitement hormonal substitutif (THS): mise à jour des recommandations - Afssaps (ANSM), décembre 2003

(3) Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA, Vol. 288 No. 3, July 17, 2002

(4) The 2012 Hormone Therapy Position Statement of the North American Menopause Society. Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, Vol. 19, No. 3, pp. 257/271
(5) Caractéristiques de l’utilisation en France - Effets sur la survenue de cancers du sein et d’évènements cardiovasculaires en France - Propositions d’études complémentaires, ANSM, septembre 2005
(6) Fournier A et al. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies : results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat , 2008 ; 107(1) : 103-11
(7) Fournier A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F. Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy and breast cancer: does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J Clin Oncol. 2009 Nov 1;27(31):5138-43
(8) Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G et coll. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Impact of route of estrogen administration and progestogens: The ESTHER study. Circulation 2007;115:840-5
(9) Jacques E. Rossouw, Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA, April 4, 2007 - Vol 297, No. 13, pp 1465-1477
(10) EMAS position statement : Managing menopausal women with a personal or family history of VTE Florence Tremollieresa et al. Maturitas 2011
(11) Fournier A, Kernaleguen C, Panjo H, Clavel-Chapelon F, Ringa V. Postmenopausal hormone therapy initiation before and after the Women's Health Initiative in two French cohorts. Menopause. 2011 Feb;18(2):219-23
(12) Billon-Galés A, Fontaine C, Douin-Echinard V, Delpy L, Berges H, Calippe B, Lenfant F, Laurell H, Guéry JC, Gourdy P, Arnal JF. Endothelial estrogen receptor-alpha plays a crucial role in the atheroprotective action of 17beta-estradiol in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Circulation. 2009 Dec 22;120(25):2567-76. Epub 2009 Dec 7
(13) Scarabin et al, Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet, 2003 Aug 9;362(9382):428-32

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