Obésité

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Une maladie des tissus adipeux

L’obésité correspond à un excès de masse grasse et à une modification du tissu adipeux, entraînant des inconvénients pour la santé et pouvant réduire l’espérance de vie. Ses causes sont complexes. Elle résulte de l’intrication de plusieurs facteurs − alimentaires, génétiques épigénétiques et environnementaux − impliqués dans le développement et la progression de cette maladie chronique.

Accéder à une meilleure compréhension des causes et des mécanismes biologiques conduisant à l’obésité est aujourd’hui un des plus grands enjeux de la recherche. Comme toutes les maladies chroniques, l’obésité devient en effet irréversible lorsqu’elle est installée : prévenir son développement est donc primordial si l’on veut enrayer l’épidémie mondiale.

  • L'obésité concerne 17% des adultes en France, 13% dans le monde
  • De nombreuses complications
  • Des causes multiples et des mécanismes biologiques pas entièrement élucidés
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Dossier réalisé en collaboration avec Karine Clément (unité Inserm 1269 NutriOmique et service Nutrition, hôpital La Pitié Salpêtrière-Charles Fois, AP-HP, Paris) et avec Nathalie Viguerie (unité Inserm 1048, Laboratoire de recherche sur les obésités, I2MC, Toulouse)

Loupe comprendre Comprendre l’obésité

Maladie de l’adaptation aux récentes évolutions des modes de vie, l’obésité résulte d’un déséquilibre entre les apports et les dépenses énergétiques. Ce déséquilibre aboutit à une accumulation des réserves stockées dans le tissu graisseux, entraînant elle-même de nombreuses complications.

L’obésité concerne aujourd’hui la quasi-totalité de la planète, dont de nombreux pays émergents. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), 39% des adultes dans le monde sont en surpoids et 13% sont obèses. Le nombre de cas d’obésité a presque triplé depuis 1975. Les complications associées, en particulier le diabète de type 2 (44% des cas imputables au surpoids/obésité), les maladies cardiaques (23% des cas imputables) et les cancers (entre 7% et 41% des cas imputables au surpoids/obésité selon les localisations) entraînent le décès d’au moins 2,8 millions personnes chaque année. Ainsi, le surpoids et l’obésité sont reconnus comme la cinquième cause de mortalité par l’OMS.

En France, l’obésité́ concerne 17% des adultes et, chez les enfants, 16% des garçons et 18% des filles : des chiffres à peu près stables depuis une dizaine d’années.

L’obésité, une maladie aux multiples conséquences

L’obésité entraîne des troubles de santé dont le diabète de type 2. Chez la personne obèse, l’insuline n’agit plus correctement et l’utilisation du glucose par les cellules est perturbée (on parle d’insulinorésistance), provoquant une augmentation de la concentration de glucose dans le sang et une hyperglycémie.

L’obésité accroît aussi le risque d’hypertension artérielle, d’athérosclérose notamment en raison d’une inflammation des artères, mais aussi de dyslipidémie, de maladies du foie (stéatohépatite non-alcoolique), de maladie rénale chronique. Elle est aussi associée à de nombreux cancers, en particulier du sein, de l’utérus ou encore du foie.

Parmi les complications on compte également des maladies respiratoires : syndrome d’apnée du sommeil, hypoventilation, ainsi que des troubles hormonaux (perturbation des cycles menstruels chez la femme) ou encore des maladies articulaires, telles que l’arthrose, en raison de la surcharge sur les os et articulations qui s’en trouvent fragilisés. L’obésité est en outre associée à un risque accru de reflux gastroœsophagien, de problèmes dermatologiques de type mycoses ou psoriasis, d'insuffisances veineuses cutanées.

Il faut par ailleurs souligner le retentissement psychologique et social de la maladie dans une société très axée sur le culte de la minceur.

Une perte de poids même modeste est bénéfique sur le plan métabolique, cardiovasculaire, respiratoire et musculo-squelettique. Des médicaments sont par ailleurs souvent nécessaires au cas par cas pour réduire les symptômes de ces différentes comorbidités.

Obésité et complications – interview – 4 min 09 – vidéo extraite de la série POM Bio à Croquer (2013)

Mesurer l’excès de masse grasse

Le diagnostic clinique de l’obésité passe notamment par le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC), méthode qui reste à ce jour un moyen simple pour estimer la masse grasse d’un individu. L’IMC correspond au poids (en kg) divisé par le carré de la taille (en mètres). Selon la classification de l’OMS, on parle de surpoids lorsque l’IMC est supérieur à 25 et d’obésité lorsqu’il dépasse 30. Chez l’enfant, il faut se référer aux courbes de croissance présentes dans les carnets de santé.

 

Il faut toutefois rester prudent à la lecture de ce tableau : pour un même IMC, la composition corporelle et la répartition du tissu adipeux peut en effet varier d’un individu à l’autre avec des risques de complications variables. En outre, certains individus comme des sportifs de haut niveau peuvent avoir un IMC élevé sans pour autant présenter d’excès de masse grasse.

Un autre critère est également pris en compte pour estimer si un patient est atteint d’obésité : le tour de taille. L’excès de masse grasse dans la région abdominale (graisse autour des viscères) est en effet associé à un risque accru de diabète et de maladies cardiovasculaires, mais aussi de certains cancers, et ce indépendamment de l’IMC. Lorsque le tour de taille est supérieur à 100 cm chez l’homme et à 88 cm chez la femme (en dehors de la grossesse), on parle d’obésité abdominale.

Des causes multiples

Les origines de l’obésité sont multiples et les facteurs impliqués dans son développement et son installation ne sont pas tous identifiés.

Les changements alimentaires et une sédentarité accrue jouent un rôle incontestable dans l’émergence récente de l’obésité. L’augmentation de la taille des portions, la plus grande densité énergétique, l’alimentation industrielle en excès, la disponibilité de l’alimentation, et l’évolution des prix alimentaires sont des éléments qui favorisent les consommations caloriques excessive. La sédentarité et les loisirs tels que la télévision ou les jeux vidéo, l’utilisation de la voiture et des transports en commun dans les déplacements du quotidien induisent quant à eux une diminution de l’activité physique et des dépenses énergétiques.

Mais ces facteurs influençant le bilan d’énergie, et donc le statut nutritionnel, ne suffisent pas à expliquer l’augmentation de la fréquence de l’obésité, ni "l’inégalité" des individus vis-à-vis de la prise de poids : certaines personnes prennent en effet plus de poids que d’autres, alors qu’elles ont les mêmes modes de vie.

Une prédisposition génétique à la prise de poids peut rendre compte de ces différences de susceptibilité individuelle à l’obésité. Un individu a deux à huit fois plus de chances d’être obèse si des membres de sa famille le sont eux même. Plusieurs équipes françaises, de l’Inserm et du CNRS, ont identifié de nombreux gènes impliqués dans la prise de poids, l’obésité sévère et/ou les complications de l’obésité. A noter que si chaque gène pris individuellement n’exerce qu'un faible rôle sur la masse et la composition corporelle, la contribution de ces gènes devient significative lorsqu'ils interagissent avec des facteurs externes tels que le déséquilibre énergétique.
Il existe par ailleurs des obésités monogéniques liées à une anomalie sur un gène unique comme c’est le cas dans des formes d'obésité rare de l’enfant, très précoces et très sévères. L’identification de mutations dans les gènes de la voie leptine/mélanocortines a permis de faire progresser leur diagnostic et leurs traitements. 

Le rôle de l’environnement, au-delà de l’alimentation et de l’activité physique, semble largement aussi important. L’horloge biologique est montrée du doigt. Elle régule sur environ 24 heures les différentes fonctions de l’organisme et le métabolisme. L’insuffisance de sommeil, l’irrégularité des repas ou encore le travail nocturne perturbent cette horloge et augmentent le risque de surpoids. Mais le stress, certains médicaments, des virus, la composition du microbiote intestinal, l’exposition à des polluants sont vraisemblablement aussi des facteurs à incriminer. Des expositions et des événements précoces au cours de la vie ont aussi leur importance, y compris ceux qui surviennent avant la naissance, voire avant la gestation. Six facteurs de risque prénatal de l’obésité ont été identifiés : tabagisme maternel, diabète ou surpoids maternel, prise de poids excessive pendant la grossesse, déficit ou excès de croissance du fœtus, milieu socioéconomique défavorable. L’influence de l’alimentation maternelle sur la survenue de l’obésité est notamment analysée dans le cadre de l’étude Elfe.

Par ailleurs, l'obésité peut être associée à des troubles du comportement alimentaire avec boulimie et hyperphagie, dont les causes sont également multifactorielles.

Le plan national de prévention

Le ministère de la Santé a lancé un plan Priorité prévention en 2018, avec notamment l'ambition de réduire en France le fardeau du surpoids, de l’obésité et des maladies chroniques évitables comme le diabète de type 2. Il a fixé plusieurs objectifs à atteindre d’ici 2023, parmi lesquels :

  • diminuer de 15 % l’obésité et stabiliser le surpoids chez les adultes 
  • diminuer de 20% le surpoids et l’obésité chez les enfants et les adolescents 

Ce programme s’appuie notamment sur les mesures du 4e plan national Nutrition santé (PNNS 2019-2023) qui émet des recommandations nutritionnelles et d’activité physique, pour une bonne hygiène de vie et pour améliorer la santé.

Quelle prise en charge ?

Face à une entité clinique si hétérogène, une prise en charge globale et personnalisée des patients, prenant en compte les complications associées à leur obésité ainsi que les dimensions comportementales et environnementales, est nécessaire. 

Une activité physique régulière et une perte de poids sont indiquées chez tous les patients obèses.

  • Un minimum de 150 minutes d’activité modérée par semaine (ou 75 min d’activité intense) est l'objectif à atteindre.
  • La perte de poids conseillée est de 5% du poids de départ par an, avec maintien de cette perte dans le temps. Cette perte de poids ne peut se faire correctement que sur le long terme : la diminution de la masse grasse est alors plus importante.

Le patient doit être accompagné pendant plusieurs années par une équipe pluridisciplinaire : éducation diététique, réhabilitation à l’activité physique, soutien psychologique ou encore thérapie cognitive et comportementale en cas de troubles du comportement alimentaire.

Néanmoins, il existe une variation considérable des réponses pondérales à un régime entre les individus, y compris lorsque le suivi des apports alimentaires est très contrôlé dans le cadre d'un protocole de recherche. Cette variabilité individuelle est également observée en réponse à une chirurgie de l’obésité, réservée aux formes sévères avec complications. Il est donc indispensable de progresser dans la compréhension de ces variations des trajectoires individuelles, ainsi que dans l’identification des paramètres prédictifs : il sera alors possible de proposer des prises en charge nutritionnelle plus individualisées.

Les traitements médicamenteux

En dehors de ces mesures, les traitements médicamenteux ciblant l’obésité sont très limités. Plusieurs cas d’effets indésirables graves ont conduit à en retirer plusieurs du marché par le passé. Le seul médicament autorisé en France est l’orlistat. Il limite l’absorption intestinale des lipides et son efficacité est modeste. Dans d’autres pays, les agonistes du récepteur du GLP-1 (glucagon-like peptide 1) sont indiqués dans le contrôle du poids, mais pas en France où ces molécules ne sont autorisées que dans le traitement du diabète de type 2, avec en effet un bénéfice constaté sur le poids chez les patients.

L’avancée des connaissances sur les formes rares d’obésité génétique permet toutefois de concevoir des nouveaux médicaments ciblés. Ainsi, le setmélanotide, un agoniste des récepteurs des mélanocortines de type 4, est en cours de développement. Un essai clinique conduit chez des enfants atteints d’obésité précoce et sévère a permis d’obtenir une baisse de l’impulsivité alimentaire et une perte de poids significative.

Les traitements chirurgicaux

La chirurgie de l’obésité connaît quant à elle un développement important. Elle est réservée aux formes les plus sévères associées à des complications. Elle entraîne des contraintes diététiques lourdes, à vie. La perte de poids est maximale la première année, puis une reprise s’amorce dans les années qui suivent. In fine, la perte de poids est d’environ 20%.

Plusieurs techniques sont disponibles :

  • l’anneau gastrique, placé dans la partie supérieure de l’estomac pour ralentir le passage des aliments
  • le court-circuit gastrique (bypass), qui relie l’estomac à une portion de l’intestin grêle située environ un mètre en aval, pour réduire la surface d’absorption des aliments
  • la gastrectomie longitudinale (sleeve), qui correspond à une réduction de l’estomac par section verticale, pour accélérer le sentiment de satiété

L’anneau est de moins en moins utilisé alors que la sleeve a supplanté le bypass. De nombreux programmes de recherche clinique portent sur la chirurgie de l’obésité dont l’efficacité (et les effets secondaires) peut être une source d’informations importantes sur les mécanismes en cause dans le développement de la maladie et sa résistance aux traitements conventionnels.

Enfin, la chirurgie plastique et fonctionnelle peut être utile pour éliminer des amas graisseux handicapants (par liposuccion ou lipectomie), afin d'améliorer la mobilité. Mais elle n’améliore pas le métabolisme.

Cinq centres de soin hyperspécialisés

Il existe en France près d’une quarantaine de centres spécialisés dans la prise en charge de l’obésité. Ils disposent d’équipes multidisciplinaires et prennent en charge des patients atteints d’obésité sévère. Parmi eux, cinq centres intégrés sont fortement engagés dans la recherche, la formation, l’enseignement et l’innovation dans le domaine de l’obésité (génétiques, maladies rares), à Paris (2 centres), Toulouse, Lyon et Lille.

Il existe en outre, un réseau national de recherche et d’investigation clinique spécialisé dans l'étude des obésités et des pathologies associées, regroupant chercheurs, cliniciens et spécialistes : le réseau FORCE labellisé par F-CRIN (French Clinical Research Infrastrucutre Network).

Pictogramme microscope Les enjeux de la recherche

Accéder à une meilleure compréhension des causes et des mécanismes biologiques conduisant à l’obésité est aujourd’hui un des plus grands enjeux de la recherche. Comme toutes les maladies chroniques, l’obésité devient en effet irréversible lorsqu’elle est installée : prévenir son développement est donc primordial si l’on veut enrayer l’épidémie mondiale.

Recrutement et maturation des adipocytes

L’obésité est une maladie des tissus adipeux ("le gras"). Ces tissus contiennent des cellules qui stockent des réserves énergétiques sous la forme de graisses : les adipocytes. Ces cellules s’hypertrophient (augmentent de volume) au fur et à mesure qu’elles accumulent des lipides. Lorsqu’elles ont atteint leur volume maximal, elles ont la capacité de recruter de nouvelles cellules "vides" prêtes à se charger en graisse. Ainsi, la masse du tissu adipeux peut s’accroître non seulement par l’augmentation du volume des adipocytes, mais aussi par l’augmentation du nombre d’adipocytes qui le compose. Des recherches en cours visent à étudier la capacité du tissu adipeux à recruter de nouveaux adipocytes sous l’influence de certains nutriments, d’agents infectieux ou de polluants, de facteurs nerveux ou hormonaux.

Par ailleurs, les chercheurs entrevoient la possibilité, dans l’avenir, de modifier le tissu adipeux pour réduire le stockage des graisses. En effet, des progrès importants ont permis de distinguer différents adipocytes ayant des propriétés et des fonctions variables : les blancs, les bruns et les beiges. Les blancs, très majoritaires chez les adultes, stockent le gras sous forme de triglycérides et les mettent à disposition de l’organisme en cas de besoin énergétique. Les bruns sont très présents chez les nourrissons, puis leur quantité décroit avec le temps au profit des adipocytes blancs. On les trouve en quantité très limitée chez les adultes et c’est plutôt regrettable, car au lieu de mettre des acides gras à disposition de l’organisme, ils les brûlent pour produire de la chaleur. Enfin, certains adipocytes présentant des caractéristiques intermédiaires entre les deux précédents ont été identifiés chez l’adulte, au sein de dépôts adipeux d’apparence blanche : il s'agit des adipocytes beiges. Les chercheurs voudraient réussir à augmenter la quantité d’adipocytes bruns ou beige chez les sujets obèses, pour favoriser l’élimination du gras plutôt que son stockage.  L'identification des précurseurs de ces cellules est un premier pas, déjà réalisé, pour y parvenir.

Adipocytes en culture obtenus à partir de cellules souches mésenchymateuses (gouttelettes lipidiques en jaune, noyaux en bleu). © Inserm, F. Blanchard

Composition et rôle régulateur du tissu adipeux

Il a été découvert que les adipocytes ne constituent qu’un tiers des cellules qui composent les tissus adipeux. Dans les deux tiers restants, on trouve des cellules souches, des lymphocytes et d’autres cellules du système immunitaire, des cellules vasculaires, des terminaisons nerveuses… Or la composition de ce tissu joue un rôle important dans la progression de l’obésité et les complications associées. Une étude Inserm, réalisée chez la souris, a montré que c’est la composition du tissu adipeux plus que sa taille qui est prédictive du risque de complications liées à l’obésité. Des souris obèses présentant un tissu adipeux riche en cholestérol oxydé et infiltré par des cellules pro-inflammatoires (notamment des macrophages) ont une espérance de vie réduite d’un tiers. Au contraire, des souris obèses dont le tissu adipeux est peu oxydé et préservé des cellules pro-inflammatoires ont une espérance de vie équivalente à celle d’animaux non obèses. Chez l’Homme, de façon similaire, une des anomalies majeures du tissu adipeux associée à l'obésité est l’inflammation, un phénomène associé à un cortège de complications. De plus, l’inflammation conduit à de la fibrose du tissu qui constitue un facteur de résistance à la perte de poids.

On sait par ailleurs désormais que le tissu adipeux a un rôle dans la régulation du métabolisme et qu'il impacte la santé via la sécrétion de différents éléments biologiques. Parmi eux, on compte en particulier des adipokines : plusieurs centaines ont été décrites à ce jour, et de nouvelles s’ajoutent régulièrement à la liste. Le tissu adipeux libère aussi dans la circulation des microARN qui modifient l’expression de gènes à distance, modulant ainsi le métabolisme. L’ensemble des produits secrétés lui permet de communiquer avec les autres organes : système nerveux central, foie, muscles, cœur, vaisseaux, intestin... Les mécanismes de contrôle de ce "secrétome" et le dialogue à double sens entre le tissu adipeux et le reste de l’organisme font l’objet de nombreux travaux. 

Chez la personne atteinte d’obésité, ce dialogue est altéré avec une double conséquence : une dérive du poids de plus en plus difficile à contrôler et la survenue des complications. La description de ces anomalies et leur intérêt potentiel en clinique ouvrent un large champ de recherche. En effet, il existe une grande différence de susceptibilité individuelle aux complications de l’obésité : par exemple, 30% des patients ne présentent pas d’altération métabolique. Comprendre ce qui protège des complications, ou au contraire ce qui y expose, permettra de mieux les prévenir.

Rôle de l’épigénétique dans l’obésité

De plus en plus de travaux pointent du doigt le rôle de l’épigénétique dans l’obésité. Il s’agit de modifications chimiques de l’ADN, indépendamment du code génétique qui reste inchangé. Elles modifient l’expression des gènes et surviennent sous l’effet de facteurs internes et environnementaux. Certaines marques épigénétiques, parfois présentes dès la naissance, sont associées au risque d’obésité. En recherchant ces marques, à quels facteurs elles sont liées (exposition à certains facteurs in utéro, hygiène de vie…), l’épigénétique ouvre un champ de médecine prédictive et préventive dans l’obésité.

Rôle du système nerveux central et de l’horloge biologique

Un autre champ considérable de la recherche sur l’obésité vise à identifier les mécanismes qui conduisent le système nerveux central, en particulier l’hypothalamus, à ne plus être en mesure de freiner la prise alimentaire et d’augmenter la dépense énergétique face à un excès de masse grasse. Les neurosciences sont ici en première ligne.

Des travaux portent en outre sur les liens entre l’horloge biologique (située au cœur du cerveau et qui contrôle l’activité cyclique des organes sur 24 heures) et le contrôle du poids. Plusieurs études ont mis en évidence un risque de surpoids et d’obésité accru en cas de perturbations de l’horloge biologique (sommeil insuffisant ou à horaires non fixes, repas non réguliers ou pris tard dans la journée, travail de nuit…) en raison d’anomalies de l’immunité, du métabolisme, ou encore du contrôle de l’appétit. Des travaux suggèrent en outre que la quantité et la qualité de l’alimentation peuvent en retour favoriser ou au contraire perturber le fonctionnement de cette horloge interne via des récepteurs nucléaires (molécules situées dans les noyaux des cellules, qui régulent l’expression de gènes) sensibles à certains nutriments, ou encore via le microbiote intestinal.

Et le microbiote intestinal ?

Par ailleurs, les chercheurs s’intéressent au rôle de l’intestin, des hormones sécrétées par le tube digestif, et du microbiote intestinal dans les mécanismes conduisant à la prise de poids. Concernant ce dernier point, il a été mis en évidence que la richesse, la composition et les fonctions du microbiote intestinal peuvent être associées à une susceptibilité plus ou moins importante de développer des maladies métaboliques liées à l’obésité. L’importance de certaines bactéries spécifiques a également été montrée. Des relations entre microbiote et inflammation jouent notamment un rôle dans le développement des complications. Les liens avec les perturbations alimentaires sont clés dans ces domaines.

Etat de la recherche : Le microbiote et l'obésité – interview – 3 min 19 - vidéo extraite de la plateforme Corpus (2014)  

Enfin l’obésité étant une source d’inégalité sociale de santé, les sciences humaines et sociales sont sollicitées pour comprendre les déterminants sociétaux (économiques, comportementaux, sociaux, culturels) de cette maladie de la transition économique qui touche plus particulièrement les personnes en situations de vulnérabilité.

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