Diabète : des taxis moléculaires pour lutter contre l’insulinorésistance

De petites vésicules produites par le tissu graisseux semblent constituer des convoyeurs stables de l’adiponectine, une hormone qui joue un rôle clé dans le métabolisme du glucose. C’est ce que viennent de décrire des chercheurs de l’Institut du thorax à Nantes, en collaboration avec l’université d’Angers. Ils souhaitent maintenant développer la production de vésicules semblables pour les utiliser en tant que biomédicament destiné à la prise en charge de l’insulinorésistance et du diabète.

L’adiponectine, une hormone synthétisée par des cellules du tissu adipeux, améliore la sensibilité à l’insuline, c’est-à-dire la capacité de l’organisme à stocker du glucose pour une utilisation ultérieure. Chez les personnes en situation de surpoids et d’obésité, la production de cette hormone chute, ce qui favorise l’apparition d’une insulinorésistance puis d’un diabète de type 2, maladie métabolique associée à de nombreuses complications. Dès lors, l’administration d’un traitement à base d’adiponectine pourrait contribuer à réduire leur risque de diabète. Mais cette approche est difficile à concrétiser. En effet, avant d’être biologiquement actives, les molécules d’adiponectine qui circulent librement dans le sang doivent s’assembler par groupe de trois pour former des trimères, qui s’agrègent ensuite en de plus gros complexes : un processus de synthèse qui s’est avéré aussi difficile à reproduire en laboratoire que coûteux, limitant le développement clinique de cette stratégie. Mais grâce aux travaux récents de Soazig Le Lay et de son équipe, une nouvelle approche semble se dessiner : l’utilisation de formes bioactives de l’hormone transportées par des vésicules extracellulaires (VEs).

Cette équipe travaille de longue date à décrypter la nature des dialogues inter-organes dans les maladies cardiométaboliques et s’intéresse pour cela aux vésicules extracellulaires : « Ces nanoparticules naturelles sont des vecteurs importants de la communication intercellulaire dans l’organisme. Tous les tissus en produisent, y compris le tissu adipeux. Leur contenu est spécifique du tissu dont elles proviennent, mais les composés bioactifs qui entrent dans la composition de celles produites par le tissu adipeux ne sont pas bien connus », explique Soazig Le Lay. Une lacune qu’elle a voulu combler, pour évaluer si des modifications de leur contenu habituel pourraient être impliquées dans l’apparition de l’insulinorésistance ou du diabète.

Pour cela, la chercheuse de l’Inserm s’est d’abord penchée sur la composition des vésicules extracellulaires sécrétées par le tissu adipeux de souris de poids normal : il est apparu que l’adiponectine y était l’un des messagers les plus abondants. Ainsi, 20 % de sa quantité sanguine totale se trouverait à la surface ou à l’intérieur de ces nanovésicules, « ce qui démontre que l’adiponectine ne circule pas uniquement sous forme libre dans le sang », commente Soazig Le Lay. En renouvelant ces mesures chez les souris obèses, les scientifiques ont constaté que la teneur en adiponectine des vésicules extracellulaires était considérablement réduite.

Première perspective de traitement insulino-sensibilisant

Afin de s’assurer que les formes vésiculaires de l’hormone ont les mêmes propriétés que la forme libre, l’équipe a étudié leur capacité à restaurer la sensibilité à l’insuline de cellules devenues résistantes : lors d’expériences conduites aussi bien in vitro qu’in vivo, les chercheurs ont montré qu’un traitement à base de vésicules riches en adiponectine permet effectivement de corriger l’insulinorésistance de cellules du foie. In vivo chez des souris soumises à une alimentation riche en graisses, ce même traitement prévient le développement d’un diabète de type 2. L’équipe a également décrit que l’adiponectine limite l’inflammation, dont le rôle initiateur ou aggravant des troubles métaboliques et cardiovasculaires est connu.

Ces travaux confirment donc que les vésicules extracellulaires sont des « taxis moléculaires » d’adiponectine bioactive, et que cette forme vésiculaire – qui semble plus stable que l’adiponectine soluble – a bien un rôle insulino-sensibilisateur. Soazig Le Lay ne compte évidemment pas s’arrêter là : « Nous avons obtenu deux financements, l’un de l’Agence nationale de la recherche (projet Evadipo) et l’autre de la Fondation francophone pour la recherche sur le diabète, pour développer un traitement fondé sur l’utilisation de ces vésicules enrichies en adiponectine. Nous avons d’ores et déjà établi un partenariat avec une entreprise qui a mis au point une technologie de production standardisée de telles vésicules à partir de cultures cellulaires humaines. Mais nous n’en sommes évidemment qu’au début du processus et il va encore falloir valider la sécurité d’emploi et l’efficacité clinique de ce potentiel biomédicament. »

Cette approche suscite un véritable espoir : il n’existe en effet aujourd’hui aucun médicament qui soit capable de rétablir la sensibilité des tissus à l’insuline. Les traitements de l’insulinorésistance disponibles agissent soit par apport direct d’insuline, soit sur le métabolisme du glucose. Si les travaux développés par l’équipe de Soazig Le Lay aboutissent, ils constitueraient un réel progrès pour la prise en charge des patients dont le diabète est mal contrôlé par les médicaments actuels.

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Soazig Le Lay est coordinatrice de l’axe de recherche Vésicules extracellulaires et communication inter-organes dans les maladies cardiométaboliques, au sein de l’équipe Maladies cardiométaboliques de l’Institut du thorax (unité 1087 Inserm/CNRS/Nantes Université, CHU de Nantes).

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Source : A Blandin et coll. Extracellular vesicles are carriers of adiponectin with insulin-sensitizing and anti-inflammatory properties. Cell Reports, édition en ligne du 20 août 2023 ; doi:10.1016/j.celrep.2023.112866

Auteur : C. G.

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