Obésité : des antihypertenseurs pour éviter la dysfonction du tissu adipeux ?

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L’aldostérone, une hormone connue pour son rôle dans la régulation de la pression artérielle, pourrait aussi être impliquée dans le stress oxydatif (Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.) des cellules du tissu adipeux (Tissu contenant les adipocytes, cellules spécialisées dans le stockage de la graisse.) chez les personnes obèses. Chez l’animal, ce mécanisme favoriserait le vieillissement prématuré du tissu adipeux et de ses vaisseaux. Chez l’humain, il pourrait contribuer aux complications cardiovasculaires liées à l’obésité.

Et si les comorbidités (Maladie associée à une pathologie principale.) observées chez les sujets obèses étaient liées à des dysfonctions du tissu adipeux ? Cette hypothèse fait actuellement l’objet de nombreux travaux. D’une part, il apparaît que le vieillissement prématuré du tissu adipeux et des troubles de la fonction des mitochondries (Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d’énergie.) sont possiblement associées à l’obésité. Parallèlement, les stéroïdes (Hormone impliquée dans diverses fonctions de l’organisme et sécrétée par des glandes endocrines.) de la famille des minéralocorticoïdes (dont l’aldostérone) et leurs récepteurs, bien connus dans la physiologie rénale, sont décrits comme favorisant les lésions cardiovasculaires communes aux maladies cardiovasculaires et métaboliques, dont l’obésité. Une équipe Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale.)* a donc souhaité évaluer si ces deux voies étaient corrélées. 

Dans une étude parue dans Hypertension, les chercheurs décrivent pour la première fois la responsabilité de la voie de l’aldostérone et de ses récepteurs dans le fonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif du tissu adipeux. Pour y parvenir, ils ont étudié les mitochondries de souris obèses ou non obèses, recevant un antagoniste (Molécule se fixant sur un récepteur à la place du messager habituel et inhibant ainsi l’activation de ce récepteur.) des récepteurs à l’aldostérone ou un antioxydant (Molécule qui capte les radicaux libres, des composés toxiques issus de la « respiration » des cellules.) spécifique ciblant ces organites (Structure spécialisée retrouvée dans le cytoplasme d’une cellule.) dévolus à la respiration cellulaire. Ils ont ainsi démontré que la fonction des mitochondries est perturbée dans le tissu adipeux, et que cette perturbation est associée à une dysfonction des vaisseaux sanguins. 

Frédéric Jaisser, qui a encadré ce travail, explique : « Si la sénescence (Vieillissement naturel des cellules et des organismes.) est proposée comme un phénomène important au niveau du tissu adipeux des sujets obèses ou en syndrome métabolique (Troubles d’origine glucidique, lipidique ou vasculaire, associés à une surcharge pondérale, qui vont provoquer un diabète de type 2 et prédisposer à l’athérosclérose. Les chercheurs font l’hypothèse que les diverses manifestations de ce trouble répondent à un faisceau commun de mécanismes moléculaires et cellulaires.), il reste à en détailler précisément le mécanisme. Notre travail montre le lien entre la voie de l’aldostérone et de son récepteur et la sénescence du tissu adipeux. La question est désormais de décrire la chronologie de ces évènements afin de déterminer le lien de causalité existant : l’activation du récepteur induit-elle d’abord le stress oxydatif et la dysfonction mitochondriale, puis la sénescence ? Ou bien est-ce l’inverse ? »

L’ubiquité émergente de la voie de l’aldostérone

Ces travaux s’inscrivent dans le projet RHU Investissement d’avenir CARdiac & skeletal Muscle alteration in relation to Metabolic diseases and Ageing : role of Adipose tissue (CARMMA) dont le but est de mieux comprendre le rôle du tissu adipeux et du vieillissement dans les maladies métaboliques et leurs comorbidités, en particulier cardiovasculaires. Le rôle de l’aldostérone et son récepteur, le récepteur minéralocorticoïde, est une des voies explorées. Il est en effet de plus en plus évident que, parallèlement à leur rôle bien décrit sur la pression artérielle, ils occupent d’autres fonctions encore non élucidées. « Notre approche, qui combine notamment des études sur des modèles animaux génétiquement modifiés et des études pharmacologiques, permet d’étudier leur implication dans le rein, l’œil ou le muscle explique le chercheur. Ici, nous montrons que l’activation des récepteurs minéralocorticoïdes joue un rôle significatif sur la respiration mitochondriale, le stress oxydatif et leurs conséquences sur le tissu adipeux et la fonction vasculaire. Ce travail constitue une preuve de concept (Démonstration de l’intérêt d’une invention ou d’une technologie.) : il constitue l’une des premières pierres qui permettra de justifier la conduite d’essais cliniques, une fois complété par de nouveaux travaux ». Ceux-ci devraient porter sur d’autres modèles physiopathologiques. Ils permettront d’engager ensuite une recherche clinique dans laquelle des médicaments actuellement utilisés dans la prise en charge de l’hypertension artérielle seront évalués dans le but d’améliorer le pronostic des sujets obèses. 

Note :
* unité 1138 Inserm/Université Pierre et Marie Curie/Université Paris 7/Université Paris Descartes, Centre de recherche des Cordeliers, équipe Maladies métaboliques, diabètes et comorbités, Paris