Ostéoporose

L’ostéoporose est une maladie du squelette, caractérisée par une diminution de la masse de l’os et une dégradation de la structure du tissu qui le compose. Elle rend les os plus fragiles et accroît donc considérablement le risque de fractures. Les recherches en cours visent à mieux comprendre les mécanismes de cette maladie, et à mieux la dépister.

Dossier réalisé en collaboration avec Corinne Collet (unité Inserm 1163 – Institut IMAGINE, Hôpital Necker-Enfants malades et unité fonctionnelle de génétique moléculaire, Hôpital Robert Debré, Paris) et avec Roland Chapurlat (unité Inserm 1033 et service de rhumatologie et pathologie osseuse, Hôpital Édouard Herriot, Lyon).

Comprendre l’ostéoporose

L’os n’est pas un tissu statique : il est en perpétuel renouvellement. Tout au long de la vie, il s’y déroule un phénomène de résorption (dégradation) qui permet d’éliminer le tissu osseux ancien, contrebalancé par la formation de tissu neuf. Pour désigner l’ensemble de ce processus, on parle de « remodelage osseux ». L’ostéoporose survient principalement lorsque la résorption osseuse surpasse de manière durable sa formation. Dans ce cas, la masse osseuse diminue et sa microarchitecture est altérée. La résistance de l’os est alors réduite, ce qui se traduit par un risque élevé de fracture.

Les acteurs du remodelage osseux

Un os est constitué de cellules abritées dans un tissu – la matrice osseuse – composé de collagène, de calcium et de phosphate. Schématiquement, la solidité de l’os dépend de la qualité de cette matrice et de sa quantité, qui dépend elle-même de l’activité de trois types de cellules spécialisées de l’os :

• Les ostéoclastes : ces cellules sont responsables de la dégradation et de dissolution de l’os existant. Pour cela, elles libèrent des enzymes spécifiques et de l’acidité.
• Les ostéoblastes : ces cellules sont spécialisées dans la formation de matrice osseuse neuve au niveau des zones de résorption.
• Les ostéocytes, qui sont des ostéoblastes matures : lorsqu’un ostéoblaste est entouré de matrice osseuse, il devient un ostéocyte. Ces cellules conservent quelques propriétés régénératives, mais elles agissent principalement sur la régulation de l’équilibre entre les deux autres types cellulaires. Elles sont notamment sensibles aux contraintes mécaniques exercées sur les os, qui favorisent la formation de matrice neuve.

Formation vs résorption osseuse : un équilibre qui varie au cours de la vie

Durant l’enfance, l’activité de formation osseuse prédomine sur celle de la résorption et connaît un pic à l’adolescence. Ainsi, la masse osseuse augmente continuellement jusqu’à l’âge de 25 ans environ, moment de la vie où elle est la plus élevée : on parle de « pic » de masse osseuse ou de « densité minérale osseuse » maximale. La masse osseuse reste ensuite globalement stable un certain temps, avant que la résorption commence à devenir plus importante que la formation osseuse. La densité minérale osseuse décroît légèrement aux alentours de 40–50 ans, et plus intensément par la suite.

Ainsi, tous les individus voient leur masse osseuse s’amenuiser à mesure qu’ils vieillissent. Mais, plus le pic de masse osseuse atteint au début de l’âge adulte est élevé, moins le risque ultérieur d’ostéoporose sera important. L’intensité de ce pic dépendant essentiellement de facteurs génétiques, nous ne sommes pas tous égaux face au risque d’ostéoporose. Cependant, les apports alimentaires en calcium et en vitamine D, ainsi que la pratique d’une activité physique régulière au cours de l’enfance et l’adolescence sont des facteurs importants pour maximiser le pic de masse osseuse. Ils contribuent en outre à maintenir la qualité de l’os tout au long de la vie.

Hormones, maladies, médicaments : le remodelage osseux sous influence

Si le remodelage osseux dépend largement de facteurs génétiques, il est aussi contrôlé par des facteurs hormonaux, avec un rôle de la vitamine D, des œstrogènes, de la testostérone et de l’hormone parathyroïdienne.

Le rôle des œstrogènes dans le contrôle du remodelage osseux explique que l’ostéoporose est deux à trois fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes. En effet, les œstrogènes freinent la dégradation du tissu osseux et favorisent la formation d’os « neuf ». Or au moment de la ménopause, le taux en œstrogènes s’effondre, provoquant une accélération de la perte osseuse pendant 5 à 10 ans.

Les hommes sont moins souvent touchés par l’ostéoporose et par les fractures associées, pour deux principales raisons : la première est que si leur densité osseuse est équivalente à celle des femmes, les os des hommes sont plus larges et ont une microarchitecture différente. Par ailleurs, si leur métabolisme osseux est aussi sous la dépendance des œstrogènes, formés à partir des hormones masculines (testostérone), ils ne connaissent pas de phénomène hormonal brutal comme celui de la ménopause : leur masse osseuse diminue donc plus lentement au cours du temps, et plus tardivement que celle les femmes. Cependant, le risque d’ostéoporose masculine ne doit pas être négligé : un quart des fractures dues à une fragilité osseuse surviennent chez des hommes.

Par ailleurs, certaines maladies peuvent favoriser l’apparition d’une ostéoporose dite secondaire : c’est le cas de différents déséquilibres hormonaux (hyperactivité de la glande thyroïde ou des glandes parathyroïdes), de la polyarthrite rhumatoïde, de certaines tumeurs, ou encore des maladies sévères de l’intestin, des reins ou du foie. Des médicaments peuvent aussi fragiliser les os, parmi lesquels certains sont très fréquemment prescrits dans la population générale, comme les corticoïdes, des anti-ulcéreux (inhibiteurs de la pompe à protons) ou des antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de sérotonine). Les anti-aromatases et les anti-androgéniques, respectivement utilisés dans le traitement des cancers hormonodépendants du sein et de la prostate, favorisent également la perte de masse osseuse.

L’ostéoporose, une maladie de plus en plus fréquente

Avec l’allongement de l’espérance de vie et le vieillissement de la population, l’ostéoporose et les fractures qui lui sont associées représentent un problème de santé publique important : autour de l’âge de 65 ans, on estime que 39 % des femmes souffrent d’ostéoporose. Chez celles âgées de 80 ans et plus, cette proportion monte à 70 %.

Ainsi, le nombre de personnes atteintes d’ostéoporose en France était estimé à près de 4 millions en 2019, soit 5,5 % de la population totale. En conséquence, 484 000 fractures de fragilité seraient survenues la même année : principalement des fractures de la hanche (col du fémur), des vertèbres (anciennement appelées « tassements vertébraux ») ou du poignet, celles des autres os (bassin, côtes, humérus, tibia, fibula, clavicule, scapula, sternum…) étant moins fréquentes. On estime qu’en 2034, le nombre de fractures dues à l’ostéoporose atteindra 610 000 (source).

Ces fractures compromettent souvent la qualité de vie des patients, notamment en raison des douleurs persistantes qu’elles peuvent engendrer. En cas de fractures dites sévères (fémur, humérus, vertèbres, bassin), certaines complications sont susceptibles d’engager le pronostic vital des patients les plus âgés ou fragiles.

Diagnostiquer l’ostéoporose et évaluer le risque de fractures

Les recommandations préconisent de dépister l’ostéoporose chez tous les patients et les patientes qui se sont fracturés un os sans traumatisme important. Une perte de taille de quelques centimètres, qui peut être due à des fractures vertébrales, doit aussi faire suspecter une ostéoporose. Malheureusement, les données montrent que le dépistage conduit dans ces contextes reste insuffisant en France. Moins de 10 % des femmes qui ont eu une fracture sévère (vertèbre, fémur, bassin) reçoivent un traitement approprié de l’ostéoporose.

Face à une suspicion d’ostéoporose, le diagnostic passe par un interrogatoire détaillé du patient, portant notamment sur ses antécédents médicaux, et par un bilan biologique. Si la présomption d’ostéoporose est forte, l’examen de référence est la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) par ostéodensitométrie. Cet examen médical permet de mesurer la densité minérale osseuse du patient à l’aide de rayons X de faible intensité (voir encadré). Le résultat obtenu est un score – le T‑score – qui illustre l’écart entre la densité osseuse du patient et celle d’une population de référence, jeune et en bonne santé. Un T‑score normal est supérieur à ‑1. Une ostéoporose est diagnostiquée si le T‑score est inférieur ou égal à ‑2,5. Pour les valeurs intermédiaires (entre ‑1 et ‑2,5), on parle d’ostéopénie. Un traitement est généralement prescrit à partir d’un T‑score inférieur ou égal à ‑3, mais il peut être préconisé en cas de T‑score plus élevés, en fonction du nombre et de la localisation des antécédents de fractures.

La décision de traiter dépend du risque de fracture ultérieure qui peut être estimé à l’aide d’outils comme le système FRAX® développé par l’OMS. Ce modèle informatique évalue le risque de fractures majeures à 10 ans chez des patients de plus de 40 ans, à partir des valeurs de la densité minérale osseuse du col fémoral, et d’autres paramètres (âge, poids, antécédents de fractures personnels ou des parents, usage de stéroïdes…).

Une prévention des risques indispensable

S’il est impossible de modifier certains des facteurs de risque d’ostéoporose, on peut agir sur beaucoup d’autres, notamment via l’hygiène de vie.

Ainsi, l’exercice physique a un effet bénéfique sur la densité minérale osseuse, et cela à tout âge. Chez les personnes âgées, elle va en outre entretenir la musculature et l’équilibre, diminuant ainsi le risque de chute et donc de fracture. À l’inverse, la sédentarité favorise la perte de masse osseuse.

Chez les adultes carencés, une supplémentation en calcium associée à de la vitamine D aide à renforcer les os (mais elle ne constitue pas un traitement suffisant contre une ostéoporose avérée).

Le tabagisme et la consommation excessive d’alcool sont, quant à eux, à proscrire car ils favorisent la perte osseuse.

Chez les femmes récemment ménopausées qui ressentent des symptômes gênants comme des bouffées de chaleur ou sécheresse vaginale (symptômes du climatère), la prescription du traitement hormonal de la ménopause (THM) est un moyen de prévenir le risque de fracture lié à l’ostéoporose. En effet, ce traitement freine la perte osseuse post-ménopausique et réduit le risque de fractures vertébrales ou du col du fémur. Cependant, il est associé à des effets secondaires qui justifient que la durée maximale de traitement ne dépasse généralement pas 10 ans. Une fois stoppé, son bénéfice va s’estomper : il ne constitue donc généralement qu’une première étape avant la prescription de traitements spécifiques de l’ostéoporose.

Les multiples traitements spécifiques de l’ostéoporose

Plusieurs classes de molécules peuvent être utilisées pour traiter l’ostéoporose, selon la sévérité du risque, le nombre et la nature des antécédents de fracture et la tolérance au médicament attendue.

Les molécules les plus utilisées sont celles de la famille des bisphosphonates. Elles freinent l’activité des ostéoclastes, les cellules qui dégradent l’os, et limitent ainsi la perte osseuse. En cas d’ostéoporose liée à l’âge, les bisphosphonates peuvent être administrés par voie orale (alendronate ou risédronate) ou par voie intraveineuse (zolédronate). Ces traitements doivent être pris pendant une durée minimale de 3 à 5 ans, et souvent plus longtemps. Ils permettent de diminuer d’un facteur pouvant aller jusqu’à 2 le risque de survenue d’une fracture de la hanche ou d’une fracture vertébrale.

Le raloxifène, qui freine aussi la résorption osseuse, est utilisé chez les personnes dont le risque de fracture périphérique est réduit, tandis que le dénosumab est préconisé uniquement chez celles qui ont un risque élevé de fracture. Enfin, le tériparatide est réservé aux patients qui ont déjà eu au moins deux de fractures vertébrales.

Récemment, deux nouvelles molécules ont été développées. L’abaloparatide (ABL), un analogue de la protéine apparentée à la parathormone (PTHrP pour Parathormone related Protein), permet d’améliorer la balance formation/résorption osseuses et de prévenir les fractures vertébrales et non vertébrales. Il a aujourd’hui une autorisation de mise sur le marché européen, mais n’est pas encore commercialisé en France. Le rosomozumab est quant à lui un anticorps monoclonal qui inhibe l’activité de la sclérostine, une protéine synthétisée par les ostéocytes qui s’oppose à la différenciation ostéoblastique, et donc la formation osseuse. Il constitue le premier traitement ostéoformateur (non remboursé), réservé aux patients sans antécédents de maladie cardiaque aigue et qui ont déjà souffert d’une fracture sévère. 

Les enjeux de la recherche

La recherche fondamentale dans le domaine de l’ostéoporose est active. Elle vise à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la maladie, mais aussi à trouver des moyens pour mieux la dépister et traiter les patients.

Identifier les gènes favorisants

Des études conduites sur de grandes cohortes de volontaires sains ou atteints d’ostéoporose ont permis d’identifier différents polymorphismes génétiques associés à la valeur de la densité minérale osseuse d’un individu, notamment au niveau des gènes LRP5 et WNT16 impliqués dans la formation osseuse. Désormais, ces études ont été supplantées par celles qui utilisent le séquençage du génome entier pour identifier des gènes de susceptibilité associés aux formes rares de la maladie. Par exemple, des chercheurs ont récemment identifié le rôle du gène PLS3 dans une forme rare et précoce d’ostéoporose liée à l’X qui ne concerne que des hommes. Il s’avère que ce gène conduit à la synthèse d’une protéine, la plastine 3, impliquée dans les mouvements cellulaires : son rôle dans le contexte de l’ostéoporose reste donc à décrire. La compréhension du mécanisme sous-jacent, comme celle d’autres mécanismes identifiés par ce type de démarche, permettra de concevoir de nouvelles pistes de traitement pour ces ostéoporoses rares et, potentiellement, pour les formes plus courantes de la maladie.

Mieux dépister et diagnostiquer

La moitié des fractures ostéoporotiques surviennent chez des personnes dont la densité minérale osseuse n’est pas perçue comme basse. Elles s’expliqueraient par une altération de la qualité de la microarchitecture du tissu osseux. Certains travaux suggèrent même que ce paramètre serait plus pertinent à prendre en compte que la densité minérale osseuse pour prédire le risque de fracture. Cependant, pour l’utiliser en pratique clinique courante, des méthodes d’évaluation accessibles et simples à mettre en œuvre sont nécessaires

L’utilisation du scanner périphérique haute résolution pourrait répondre à ce besoin. Cette nouvelle approche de dépistage permet d’obtenir des informations sur la densité et l’architecture de l’os (radius distal et tibia). Couplé à un algorithme d’intelligence artificielle, ce scanner fournit une évaluation plus précise de la résistance du tissu osseux. Certains établissements hospitaliers français sont aujourd’hui équipés de machines (principalement dédiées à la recherche), mais l’examen n’est pas remboursé. D’autres approches sont également à l’étude comme le scanner à comptage photonique.

Par ailleurs, afin de mieux évaluer le risque individuel de fracture, de nouveaux scores sont à l’étude : le score FRAX2, plus précis que l’actuel score FRAX, est en cours de mise au point. Il inclura des paramètres qui ne sont pas encore pris en compte, comme la fréquence individuelle des chutes.

Relancer la recherche clinique

Si la recherche fondamentale se poursuit, la recherche clinique connaît un fort ralentissement depuis une dizaine d’années. Ce déclin est en partie lié à la complexité des études cliniques à mettre en œuvre : afin d’évaluer l’efficacité d’un candidat médicament à réduire le risque de fractures par rapport à un placebo ou un traitement déjà commercialisé, il faut suivre des milliers de patients durant plusieurs années. Un processus non seulement complexe, mais aussi extrêmement coûteux. Pour pallier ces difficultés, des critères d’évaluation autres que la survenue ou l’absence de fractures sont recherchés : l’idée est d’identifier les paramètres – par exemple biologiques – dont l’évolution après la mise en place d’un traitement est précoce et reflète avec certitude le bénéfice clinique qui peut en être attendu. La variation de la densité minérale osseuse pourrait être un de ces paramètres : son utilisation dans un tel objectif est en cours de validation par les autorités américaines. Si elle est validée, elle permettra de conduire plus facilement de prochains essais cliniques.

D’autres types de biomarqueurs, comme les micro-ARN (miARN), pourraient aussi être exploités. Certaines de ces petites molécules d’ARN non codantes ont été décrites comme intervenant dans le métabolisme osseux : ils contrôlent certaines des fonctions assurées par les ostéoblastes et les ostéoclastes. Ces micro-ARN pourraient donc être utilisés pour suivre l’efficacité des traitements. Parallèlement, le développement de micro-ARN thérapeutiques est aussi en réflexion, mais à un stade encore très préliminaire.

Pour aller plus loin

• Prévention, diagnostic et traitement de l’ostéoporose – livret de la Haute autorité de santé
• Ostéoporose - dossier de la Société française de rhumatologie
• L’ostéoporose en 100 questions – dossier élaboré par l’équipe médicale et paramédicale du pôle ostéo-articulaire de l’hôpital Cochin (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris)
• Ostéoporose – dossier de l’Assurance maladie
• Rappel du métabolisme osseux et ostéopathies métaboliques
• Biologie de l’os et du cartilage (Bioscar – unité Inserm 1132)