Maladie de Huntington

Héréditaire et actuellement incurable, la maladie de Huntington est associée à la dysfonction et la dégénérescence de certains neurones impliqués dans des fonctions motrices, cognitives et comportementales. L’étude du gène dont la mutation est à l’origine de la maladie et celle du rôle de la protéine anormale pour laquelle il code permettent de dessiner différentes pistes thérapeutiques. Plusieurs d’entre elles sont aujourd’hui à l’étude.

Dossier réalisé en collaboration avec Anne-Catherine Bachoud-Levi, directrice de l’équipe Neuropsychologie interventionnelle (unité Inserm 955), responsable du Centre national de référence maladie de Huntington à l’hôpital Henri-Mondor de Créteil, et Sandrine Humbert, directrice de l’équipe Progéniteurs neuraux et pathologies cérébrales (unité Inserm 1216) au sein du Grenoble Institut des Neurosciences (GIN).

Comprendre la maladie de Huntington

La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative, ou encore dite neuro-évolutive, qui affecte le système nerveux central. Rare et héréditaire, elle se manifeste par des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques qui évoluent en dents de scie et s’aggravent progressivement jusqu’à la grabatisation et la détérioration intellectuelle des malades. Le décès survient en moyenne vingt à trente ans après le début des symptômes.

La prévalence de la maladie de Huntington est d’environ 5 cas pour 100 000 individus. En France, elle concerne 18 000 personnes : environ 6 000 ont des symptômes et deux fois plus sont porteuses de la mutation génétique qui cause la maladie mais asymptomatiques. Hommes et femmes sont touchés avec la même fréquence.

Une anomalie du gène de la huntingtine

Cette maladie génétique est due à la mutation du gène codant pour une protéine nommée huntingtine. Habituellement, ce gène comprend une séquence constituée de 35 répétitions d’un triplet de nucléotides (CAG), qui code pour l’acide aminé glutamine. Mais dans la maladie de Huntington, on observe une anomalie du nombre de répétitions de ce triplet. Schématiquement, plus le nombre de répétitions est important, et plus le début de la maladie est précoce. Toutefois, d’autres facteurs génétiques ou environnementaux pourraient moduler cette observation.

La maladie se transmet sur un mode autosomique dominant :

• un parent porteur de la mutation va transmettre la maladie à son enfant dans 50 % des cas,
• hériter d’une seule copie mutée du gène de la huntingtine est suffisant pour développer la maladie.

Lorsque le nombre de copies du triplet dépasse 40, tout individu porteur de la mutation développera obligatoirement la maladie, à moins qu’il ne décède d’une autre cause avant. Pour ceux chez qui le nombre de copies du triplet est compris entre 36 et 39, le développement de la maladie est incertain et, si elle survient, sa sévérité peut être moins importante.

La maladie débute habituellement entre 30 et 50 ans, avec des extrêmes de 1 à 80 ans. Moins de 10 % des cas débutent avant l’âge de 20 ans. Ces formes juvéniles de la maladie sont liées à un nombre particulièrement élevé de répétitions du triplet, qui dépasse alors souvent 55 copies et peut atteindre plus de 100.

Une triade de symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques

Les symptômes de la maladie de Huntington sont nombreux et variés. Ils associent généralement des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques, dont le nombre, la chronologie et l’intensité varient d’un patient à l’autre. La maladie peut débuter indifféremment par l’une ou l’autre de ces catégories de symptômes.

Le symptôme le plus visible – mais qui n’est pas le plus invalidant – est la chorée. Elle se manifeste par des mouvements brusques, imprévisibles et involontaires qui s’étendent progressivement à tous les muscles. Environ 90 % des patients présentent ce symptôme. La chorée est principalement favorisée par la fatigue, mais peut aussi être augmentée par le stress, les émotions ou encore la concentration. Elle disparaît le plus souvent pendant le sommeil.

Les autres symptômes moteurs correspondent à des postures anormales (dystonie), une rigidité musculaire ou encore une lenteur des mouvements volontaires (bradykinésie). Le retentissement peut être important sur les actes de la vie quotidienne : troubles de la mastication, de la déglutition, de l’équilibre, déformations articulaires... Les fonctions motrices des patients se détériorent progressivement avec le temps, jusqu’à l’impossibilité d’effectuer certains mouvements, de se déplacer seul, de se nourrir ou même de communiquer.

Les fonctions cognitives des patientsdéclinent elles aussi progressivement, jusqu’au stade de démence. Les premières manifestations sont généralement des atteintes des fonctions exécutives qui permettent de réaliser des tâches complexes au quotidien : mémoire de travail, attention, planification... Le patient a dès lors du mal à organiser ses activités et ne parvient pas à réaliser deux tâches simultanément. D’autres troubles peuvent apparaître, qui altèrent le langage, la perception ou l’intégration visuelle, la mémoire... Par ailleurs, il existe un ralentissement du traitement cognitif de l’information qui se manifeste par un allongement du temps de réaction.

Les patients présentent en outre des troubles psychiatriques et comportementaux, qui précèdent souvent les symptômes moteurs. La dépression est le symptôme le plus fréquent, et le risque suicidaire est élevé chez ces patients. L’anxiété, ou encore une apathie, amène le patient à se replier sur lui-même et à refuser toute activité. Cela complique la tâche des aidants qui cherchent justement à le stimuler. Des états psychotiques avec des délires (dans environ 10 % des cas), des hallucinations (rares) ou encore des obsessions (chez plus de 15 % des patients) peuvent être observés. L’irritabilité, voire une agressivité menaçante, peuvent quant à elles altérer les relations sociales.

D’autres signes de la maladie de Huntington, fréquents et invalidants, sont moins connus : perte de poids, troubles du sommeil et perte du rythme circadien. La perte de poids est souvent précoce, voire antérieure à l’apparition des autres symptômes, alors même que les apports caloriques sont normaux.

Des traitements symptomatiques peuvent être proposés pour chacune de ces manifestions de la maladie, dans le cadre d’une prise en charge à la fois globale et spécifique (voir plus loin).

Un diagnostic clinique puis génétique

Le diagnostic de la maladie de Huntington repose sur des observations cliniques face à un patient qui présente des troubles moteurs, psychiatriques et cognitifs, dans un contexte familial pouvant évoquer la maladie. Un test génétique (analyse du gène de la huntingtine à partir d’un prélèvement sanguin) permet de confirmer le diagnostic.

L’atteinte neurologique des patients est évaluée à l’aide de l’échelle UHDRS (Unified Huntington Disease rating Scale), une référence internationale qui évalue les symptômes moteurs, cognitifs, psychiatriques ainsi que l’état fonctionnel des patients.

Le diagnostic génétique préclinique

Un diagnostic génétique préclinique peut être réalisé chez des personnes qui appartiennent à une famille touchée par la maladie, mais qui n’en présentent pas eux-mêmes de symptômes. Ces personnes, potentiellement porteuses de la mutation, peuvent souhaiter connaître leur statut génétique pour plusieurs raisons : lever l’incertitude et planifier l’avenir, informer leurs enfants ou choisir d’en avoir, ou encore participer à la recherche médicale. La réalisation du test est encadrée par un conseil génétique. Le protocole inclut une phase d’information et de suivi par des professionnels (généticiens, neurologues, psychologues, assistantes sociales…). Un temps de réflexion est imposé avant le recueil du consentement éclairé́ et le prélèvement sanguin. En l’absence de traitement préventif et dans la mesure où la maladie est à ce jour incurable, moins de la moitié des personnes qui entament la démarche iront jusqu’au bout. En cas de résultat positif, un suivi pluridisciplinaire est proposé.

Une prise en charge multidisciplinaire

ll n’existe pas de traitement curatif de la maladie à ce jour. Cependant, il est démontré que l’adhésion des patients aux soins et leur maintien dans un environnement stimulant socialement et intellectuellement sont très favorables. Une prise en charge qui inclut des exercices adaptés, une rééducation, ainsi qu’une lutte contre le stress et la fatigue, peut ralentir l’évolution des symptômes, l’atrophie du striatum et le rythme des dépôts de huntingtine au niveau cérébral. Une telle approche peut ainsi aider à stabiliser l’état des patients pendant plusieurs années.

Parallèlement, des traitements symptomatiques sont efficaces pour lutter contre les multiples manifestations de la maladie. La prise en charge est adaptée aux différentes étapes évolutives grâce à l’intervention de divers professionnels de santé : médecins, kinésithérapeutes, orthophonistes, psychologues, neurologues, diététicien(ne)s ou encore assistant(e)s sociales.

Des traitements médicamenteux permettent de soulager les troubles psychiatriques (antidépresseurs, thymorégulateurs, anxiolytiques, somnifères, neuroleptiques antipsychotiques…), mais également les mouvements choréiques (stabilisateurs de dopamine, neuroleptiques…). De nouveaux neuroleptiques sont aujourd’hui disponibles : ils permettent de mieux contrôler les symptômes tout en étant mieux tolérés par les patients, leur offrant ainsi une meilleure qualité de vie. En cas de perte de poids, il est aussi souvent nécessaire d’augmenter leurs apports en calories, en vitamines et en oligoéléments.

La rééducation physique (kinésithérapie, ergothérapie, psychomotricité) et orthophonique permettent de limiter les problèmes de posture et d’équilibre, ainsi que les troubles de la parole ou de la déglutition. Une activité physique régulière, comme la pratique de la marche à pied une heure par jour, ainsi que les activités qui favorisent l’équilibre, comme le taï-chi-chuan, le yoga, la gymnastique douce ou la danse, sont recommandées.

Des mesures d’accompagnement dans la vie quotidienne sont indispensables pour répondre à la perte d’autonomie : reclassement professionnel, en particulier pour les métiers qui mettent le patient ou des tiers en danger, puis aides de vie et leur financement, séjours de répit (pour permettre aux aidants de souffler), orientation vers un autre lieu de vie, planification des activités du patient, aides techniques…

Des Centres de compétences maladie de Huntington sont présents partout en France. Ils organisent l’offre de soin en relation avec le Centre national de référence maladie de Huntington situé en région parisienne, à l’hôpital Henri Mondor (Créteil).

Les enjeux de la recherche

La maladie de Huntington est rare, mais c’est la plus fréquente des maladies rares dites « à expansion du triplet CAG » ou « à expansion de polyglutamine ». Aussi, les avancées scientifiques qui sont faites au sujet cette pathologie pourront probablement conduire à des progrès transposables à d’autres maladies de cette famille (comme les ataxies spinocérébelleuses).

Remonter aux origines de l’expression de la huntingtine

Si la maladie de Huntington s’exprime majoritairement à l’âge adulte, le rôle de la huntingtine dans le développement embryonnaire a conduit des chercheurs à explorer les anomalies précoces que pourraient présenter les personnes porteuses du gène muté. Les données aujourd’hui disponibles montrent que des perturbations de la qualité et de la fonctionnalité des connexions entre le cortex et le striatum existent dès la vie embryonnaire. L’existence d’anomalies aussi précoces permet de penser que lorsqu’un un traitement sera disponible, il sera possible de le proposer aux personnes porteuses du gène muté, avant même l’apparition des symptômes de la maladie.

À lire aussi : Maladie de Huntington : restaurer la transmission neuronale à la naissance pourrait prévenir l’apparition de la maladie à l’âge adulte (communiqué de presse du 22 septembre 2022)

Ces observations sont particulièrement importantes pour la recherche thérapeutique : des travaux visent par exemple à améliorer la fonctionnalité de la huntingtine dans les neurones. Des recherches sur des facteurs neurotrophiques tels que le BDNF et le CNTF (pour Ciliary neurotrophic factor) sont aussi conduites afin d’établir si leur utilisation pourrait constituer de nouvelles approches thérapeutiques. Par ailleurs, il apparaît que le nombre de triplets CAG portés par le gène de la huntingtine est instable dans l’organisme d’une même personne : il peut varier d’un organe à l’autre, d’une région cérébrale à une autre ou même au cours du temps. Cette instabilité suggère qu’il serait possible de réduire le nombre de ces répétitions dans les neurones altérés par la maladie, pour limiter l’évolution de cette dernière.

De multiples approches thérapeutiques

Actuellement, une cinquantaine d’essais cliniques sont conduits dans le monde pour améliorer la prise en charge des patients atteints par la maladie de Huntington. Ils visent le plus souvent à évaluer des traitements symptomatiques de la chorée (avec la pridopidine, un stabilisateur dopaminergique), des troubles cognitifs (avec la molécule SAGE-718, un modulateur des récepteurs NMDA), ou de troubles moteurs (stimulation cérébrale profonde).

Les plus novateurs de ces essais espèrent même permettre de contrer l’évolution de la maladie. Trois approches encore expérimentales retiennent particulièrement l’attention : la neuroprotection, la thérapie génique et la greffe de neurones.

Favoriser la neuroprotection

Cette approche regroupe le recours à toutes les molécules expérimentales qui pourrait permettre de réduire la mort des cellules cérébrales, que ce soit via des propriétés antioxydantes, une amélioration du transport synaptique ou neuronale ou en contrant l’activité des gènes impliqués dans la mort neuronale. De nombreux essais cliniques évaluent la capacité de diverses molécules à protéger les neurones des patients, mais à ce jour, aucun n’a abouti à l’identification d’un médicament efficace.

À lire aussi : Maladie de Huntington : un espoir de traitement pour protéger le cerveau (communiqué de presse du 31 mars 2021)

La thérapie génique

Dans le cadre du traitement de la maladie de Huntington, l’utilisation de la thérapie génique n’est pas envisagée pour conduire au remplacement du gène muté par un gène « normal ». Les approches développées visent plutôt à moduler l’expression du gène muté. En pratique, plusieurs voies sont envisagées afin d’atteindre cet objectif :

L’utilisation des ciseaux moléculaires Crispr-Cas9 est envisagée pour tenter de couper les triplets surnuméraires dans le gène muté. Les résultats obtenus chez la souris sont encourageants, mais deux difficultés doivent être maîtrisées avant d’envisager l’utilisation de Crispr-Cas9 chez l’humain : la première est de réussir à l’administrer au niveau du tissu cérébral, la seconde est de contrôler le ciseau pour qu’il cesse de couper les triplets une fois le nombre de 35 copies résiduelles atteint. Pour cela, les scientifiques envisagent l’utilisation d’un Crispr-Cas9 « kamikaze », spécifique du « ciseau à triplets ». Il détruirait ce dernier une fois l’objectif atteint.

Des oligonucléotides (ARN antisens) et certaines autres petites molécules sont développées pour inhiber la formation de l’ARN messager codant pour la huntingtine (en ciblant le pré-ARN messager) et, ainsi, bloquer la synthèse de la protéine. Certaines de ces molécules sont spécifiques du gène muté, d’autres non. Deux ARN antisens ont d’ores et déjà été évalués lors d’essais cliniques : le premier (le tominersen ou RG6042) a donné des résultats encourageants en permettant une diminution partielle et réversible de la quantité de protéine produite. Toutefois, l’essai a été interrompu car les patients toléraient mal la molécule. L’utilisation du tominersen se confronte en effet à la difficulté de cibler la huntingtine mutée tout en préservant la huntingtine normale. Il est aujourd’hui réévalué dans le cadre de nouveaux essais, avec une fréquence d’administration plus faible pour améliorer la tolérance. Un second ARN antisens (WVE-120101) a été développé pour réduire sélectivement la huntingtine mutée en préservant la huntingtine normale. Les premiers résultats cliniques sont mitigés, montrant une diminution de la production de la protéine anormale, mais pas de bénéfice pour les patients.

Des ARN interférents et des microARN sont également développés pour interagir directement avec l’ARN messager de la huntingtine. Parmi eux, Uniqure AMT-130 est un vecteur viral qui transporte un microARN. Les essais cliniques reposent sur l’administration du médicament dans le tissu cérébral, afin d’y délivrer localement le microARN conçu pour cliver et dégrader l’ARN messager de la huntingtine. Les données déjà obtenues chez l’animal suggèrent une baisse durable du taux de huntingtine mutée après une unique administration d’AMT-130.

Enfin, des molécules qui cherchent à exploiter l’instabilité du gène muté sont aussi étudiées : l’utilisation de molécules d’épissage est envisagée pour réduire le nombre de triplets du gène anormal. Deux d’entre elles (le branaplam et le PTC518) sont aujourd’hui évaluées chez l’Homme. Elles présentent l’avantage de pouvoir être administrées oralement. D’autres approches cherchent à interagir avec les mécanismes de réparation de l’ADN pour atteindre le même objectif, mais elles n’ont pas pour l’heure d’applications cliniques.

La thérapie cellulaire ou greffe de neurones

La thérapie cellulaire vise à implanter des cellules neuronales fonctionnelles qui remplaceraient celles détruites au cours de la maladie. Des études ont d’abord été conduites avec des cellules neuronales d’origine fœtale. Les premières tentatives réalisées dans des modèles animaux ont montré la capacité de ces cellules à établir une connexion fonctionnelle avec les cellules en place. Un essai pilote l’a confirmé chez quelques patients. Selon une même approche, un essai à large échelle a donc été mis en route. Il a été marqué par l’apparition d’une réaction du système immunitaire des patients dirigée contre les cellules implantées dans le striatum (alloimmunisation), ainsi que par la difficulté à obtenir des cellules fœtales le jour de l’intervention imposant l’utilisation de cellules souches en remplacement. Un coup d’arrêt à cette procédure a donc été donné. Cependant, les études ont repris depuis, pour comprendre l’origine du mécanisme immunitaire qui conduit au rejet de greffe et pour trouver comment limiter sa survenue.

Pour aller plus loin

• La maladie de Huntington
• Centre de référence Maladie de Huntington
• Maladie de Huntington, protocole national de diagnostic et de soins – Haute autorité de santé (2021)
• La maladie de Huntington – dossier de l’Institut du cerveau (ICM)
• Association Huntington France