Asthme

Une inflammation chronique des bronches de mieux en mieux contrôlée

  • Publié le : 13/07/2023
  • Temps de lecture : 14 min

    • L’asthme est une maladie respiratoire qui se manifeste à travers des crises durant lesquelles il existe une gêne respiratoire (dyspnée) et des sifflements. Elle est liée à une inflammation chronique associée à des perturbations locales du tissu respiratoire. La compréhension des mécanismes biologiques à son origine a permis de montrer qu’il existe plusieurs types d’asthme, certains étant allergiques et d’autres non. Elle a également permis de développer des traitements ciblés efficaces chez les patients dont la maladie n’est pas contrôlée par les médicaments conventionnels, même si ces derniers sont efficaces dans la majorité des cas.

    Dossier réalisé en collaboration avec Patrick Berger, directeur du Centre de recherche cardio-thoracique de Bordeaux (unité Inserm 1045) et responsable du service d’exploration fonctionnelle respiratoire au CHU Bordeaux, et Valérie Siroux, responsable de l’équipe Épidémiologie environnementale appliquée au développement et à la santé respiratoire à l’Institut pour l’avancée des biosciences (unité Inserm 1209) à Grenoble.

    4 millions de personnes concernées en France
    Une maladie qui en regroupe plusieurs, avec des caractéristiques cliniques et biologiques différentes
    5 % des asthmatiques souffrent de crises sévères

    Comprendre l’asthme

    L’asthme est une maladie chronique fréquente, qui touche plus de 4 millions de personnes en France. Lorsque l’on interroge les Français au sujet de symptômes typiques de l’asthme qu’ils auraient pu ressentir au cours des 12 derniers mois, il apparaît 10 à 16 % des enfants sont concernés (données issue de la cohorte Elfe), de même que 6 % des adultes (5 % des hommes et 6,8 % des femmes ; cohorte Constances). Au cours de la vie, on estime que 10 à 12 % de la population a, a eu ou aura de l’asthme.

    S’il se développe le plus souvent durant l’enfance, l’asthme peut apparaître à tout âge de la vie. Chez les plus jeunes, les garçons sont plus souvent touchés que les filles, mais ce rapport s’inverse après la puberté. Et si le passage de l’enfance à la vie adulte est une période favorable à la disparition des symptômes, le fait d’avoir eu un asthme jeune constitue un facteur de risque de les voir réapparaître au cours de la vie adulte. Par ailleurs, l’entrée dans le monde de travail est une période à risque : chez 10 à 15 % des adultes asthmatiques la maladie est causée ou aggravée par les expositions professionnelles.

    L’asthme altère considérablement la qualité de vie. Il entraîne des insomnies, une baisse d’activité et un absentéisme à l’école ou au travail. Ses conséquences peuvent être graves lorsqu’il n’est pas pris en charge correctement ou lorsqu’il échappe au contrôle des traitements. Un asthme mal contrôlé peut conduire à une altération de la fonction respiratoire.

    La maladie est évolutive et fluctuante dans le temps : elle est dite intermittente lorsqu’elle ne s’exprime qu’à certaines périodes de l’année, et persistante lorsqu’un traitement anti-asthmatique est nécessaire au quotidien. Sa sévérité est établie en fonction du niveau de traitement nécessaire pour contrôler les symptômes et les crises. L’asthme sévère concerne environ 5 % des patients et est associé à plus de 60 000 hospitalisations et à près de 900 décès par an, principalement parmi les adultes de plus de 55 ans.

    Il est aujourd’hui établi qu’il n’existe pas « un » mais « des » asthmes : ces différentes formes de la maladie (on parle de « phénotype »), correspondent à des caractéristiques cliniques, biologiques et fonctionnelles différentes, dont les causes pourraient également être différentes.

    Les crises d’asthme : un manque d’air

    Une crise d’asthme est liée à la contraction des muscles lisses qui entourent les bronches (bronchoconstriction), conduisant à une réduction du diamètre de ces dernières. Selon l’intensité du phénomène, l’asthme se manifeste uniquement par une toux ou, plus souvent, par une gêne respiratoire (dyspnée) sifflante. Les symptômes peuvent s’aggraver lors d’un effort physique ou pendant la nuit. Les crises les plus graves peuvent nécessiter une hospitalisation pour insuffisance respiratoire aiguë.

    Les crises peuvent être espacées de quelques heures ou quelques jours, voire de plusieurs mois. Ses symptômes peuvent être très variables d’une période de vie du patient à une autre. Entre deux crises, la respiration est le plus souvent normale.

    Les dysfonctionnements du tissu bronchique

    L’asthme est caractérisé par trois composantes : l’inflammation des bronches, leur hyperréactivité et leur remodelage. Ces trois phénomènes sont intimement liés et s’influencent entre eux.

    L’inflammation bronchique

    Elle est liée à l’activité anormale de différentes cellules de l’immunité au niveau du tissu bronchique. Lorsqu’elles sont agressées par une substance chimique ou microbiologique, les cellules de la paroi des bronches (cellules épithéliales bronchiques) déclenchent une réaction de défense qui fait intervenir plusieurs molécules pro-inflammatoires de la famille des cytokines appelées « alarmines », en particulier l’interleukine 33 (IL-33) et la lymphopoïétine thymique stromale (TSLP). Ces molécules vont déclencher différentes cascades réactionnelles locales. Selon la nature des effecteurs activés par ces cascades, on identifie deux groupes d’asthme différents :

    • Les premiers, dits « asthme de type T2 » représentent près de 4 cas sur 5. Ils sont caractérisés par une surproduction de cytokines Th2 (IL‑4, IL‑5, IL-13) dans les voies aériennes. Ils surviennent en présence d’un facteur favorisant (allergènes, virus, polluants) qui déclenche une inflammation, soit par le biais d’une réaction allergique, conduisant à une production excessive d’immunoglobulines IgE (asthme allergique), soit par une réaction non allergique innée, dans laquelle ce sont des cellules immunitaires récemment découvertes, les cellules lymphoïdes innées (ILC2), qui réagissent majoritairement et conduisent à une production excessive de cellules éosinophiles.
    • Les seconds, dits « non T2 » correspondent aux asthmes dans lesquels il n’existe ni allergie, ni éosinophiles. L’inflammation est alors secondaire à la présence en excès de certaines cellules immunitaires : lymphocytes (Th17), neutrophiles ou mastocytes. Les chercheurs ont identifié au moins quinze sous-groupes de patients exprimant des facteurs d’inflammation différents.

    L’hyperréactivité bronchique

    Elle se traduit par la contraction exagérée du muscle lisse des bronches et au rétrécissement des voies respiratoires au contact d’une substance déclenchante.

    Le remodelage bronchique 

    Il correspond à l’accumulation d’anomalies au niveau des cellules qui structurent les voies aériennes (hypertrophie, hyperplasie, fibrose). Ce phénomène aboutit à l’épaississement de la paroi des bronches.

    De nombreux facteurs de risque

    L’asthme résulte de l’interaction entre des facteurs génétiques, des déterminants personnels (voir ci-dessous) et l’exposition à des facteurs environnementaux.

    Des susceptibilités génétiques

    Côté génétique, plusieurs susceptibilités ont récemment été découvertes dans des cohortes de patients asthmatiques de diverses origines : il s’agit de formes particulières du gène de l’IL-33 ou de celui codant pour le récepteur (ST2) de cette interleukine. D’autres gènes de susceptibilité à l’asthme, liés à la cascade réactionnelle déclenchée par l’IL-33, ont également été identifiés.

    Des déterminants personnels

    Parmi les déterminants personnels qui augmentent le risque d’asthme figurent :

    • la prématurité et le petit poids de naissance
    • les antécédents familiaux ou personnels d’atopie (terrain allergique) et l’existence d’une maladie allergique (rhinite, eczéma, dermatite atopique)
    • l’exposition hormonale, suggérée par l’inversion du sexe ratio hommes-femmes à la puberté, et le pic de cas observé en péri-ménopause chez les femmes
    • les infections respiratoires survenues au cours de la petite enfance (notamment les bronchiolites) : elles favorisent la survenue de bronchites sifflantes qui constituent elles-mêmes un facteur de risque d’asthme

    Des facteurs environnementaux

    Le triplement des cas recensés au cours de la deuxième moitié du 20e siècle met en lumière un rôle important des facteurs de risque environnementaux dans la dynamique épidémiologique de la maladie. Certains sont bien établis :

    • les allergènes présents à l’intérieur (acariens, moisissures, squames) ou à l’extérieur (pollens et moisissures) des habitations,
    • le tabagisme actif ou passif dès la période de vie in utero,
    • la pollution de l’air extérieur, en particulier celle liée aux particules fines, ainsi que de l’air intérieur, par des substances issues de produits d’entretien, de colles, de vernis, de peinture… (notamment au domicile) ou des produits chimiques irritants sur le lieu du travail.

    Le niveau de preuve est plus modéré pour d’autres facteurs de risque, comme la nature de l’alimentation, le niveau d’activité physique et la composition du microbiote bronchique. Leur rôle éventuel continu à être exploré.

    Asthme et pollution – interview – 5 min 19 – vidéo extraite de la série POM Bio à croquer (2014)

    Des facteurs déclenchants

    Par ailleurs, plusieurs facteurs peuvent déclencher une crise d’asthme chez une personne asthmatique : l’air froid, les émotions fortes, certains médicaments anti-inflammatoires ou bêtabloquants (y compris ceux utilisés dans les collyres), ou encore l’exercice physique.

    L’asthme peut être reconnu maladie professionnelle

    L’asthme professionnel représente environ 10 % des cas d’asthme en France. Six métiers représentent plus de la moitié des cas : les boulangers et pâtissiers exposés à la farine, les métiers de la santé, les coiffeurs exposés à des produits comme les persulfates de sodium, les peintres exposés aux isocyanates, les travailleurs du bois, ou encore les employés de nettoyage.

    L’apparition d’un asthme chez une personne qui exerce l’une de ces activités doit systématiquement conduire à un bilan et à une enquête professionnelle à laquelle le médecin du travail est associé. Si les critères sont remplis, le patient peut bénéficier de sa reconnaissance au titre des maladies professionnelles et d’une indemnisation. La résolution des asthmes professionnels après suppression de l’exposition à la substance qui le provoque est souvent incertaine. La maladie a souvent des répercussions importantes sur la vie des patients : interruption de travail, reclassement...

    Le bilan allergique, indispensable complément des tests diagnostiques

    Un bilan qui repose sur un interrogatoire et un examen clinique permet d’évaluer la sévérité des manifestations respiratoires. Il est en outre nécessaire de rechercher les circonstances de déclenchement d’une crise : exposition à un allergène, stress, médicaments, environnement particulier, travail…

    Le diagnostic est posé à partir des résultats de tests respiratoires, qui peuvent être effectués dès l’âge de trois ans. Les « épreuves fonctionnelles respiratoires » (EFR) permettent de mesurer les volumes d’air inspirés et expirés en soufflant dans un tube. Le « test de provocation bronchique » permet quant à lui d’évaluer le degré de réactivité des bronches après inhalation de substances connues pour provoquer la contraction des muscles lisses (comme la métacholine) et qui font réagir les bronches.

    Étant donné la proportion élevée d’asthme d’origine allergique dans la population, des tests cutanés, parfois complétés par un dosage d’IgE spécifiques, sont préconisés. Ils permettent de savoir si le patient est allergique et, le cas échéant, d’identifier l’allergène en cause.

    Traitement de fond et traitement de crise

    L’asthme ne se guérit pas : il persiste toute la vie même si des phases de rémission peuvent durer plusieurs années, faisant parfois oublier la maladie. Pour limiter les crises, il est fondamental d’éliminer les facteurs déclenchants de son environnement. Chez les patients atteints d’asthme modéré à sévère, le contrôle de la maladie repose en outre sur un traitement de fond à prendre quotidiennement (composé d’une ou plusieurs molécules) et un traitement de crise, à prendre uniquement en cas de symptômes. En cas d’asthme léger, un traitement de crise peut être prescrit seul.

    Les traitements conventionnels 

    Concrètement, les traitements de fond permettent de limiter la fréquence et la gravité des crises d’asthme. Il s’agit d’anti-inflammatoires, des corticostéroïdes inhalés ou des anti-leucotriènes qui peuvent être associés à un ou deux bronchodilatateurs de longue durée d’action. Leur effet est parfois long à se manifester, entraînant souvent une mauvaise utilisation, voire un arrêt précoce du traitement. Les traitements de crise, des bronchodilatateurs d’action rapide parfois associés à des corticostéroïdes inhalés, permettent quant à eux de limiter l’intensité des symptômes.

    Les traitements ciblés

    Ces dernières années, des innovations thérapeutiques majeures ont été réalisées grâce à la compréhension des mécanismes biologiques de l’asthme, et cinq médicaments de thérapie ciblée sont aujourd’hui commercialisés. Ils permettent d’améliorer la prise en charge des patients les plus sévèrement atteints, non contrôlés par les traitements conventionnels bien conduits :

    • un anticorps anti-IgE indiqué dans l’asthme allergique sévère : l’omalizumab,
    • quatre anticorps qui ciblent les interleukines – ou leurs récepteurs – impliquées dans l’asthme à éosinophiles : le mépolizumab et le reslizumab (anti-IL‑5), le benralizumab (anti-récepteur de l’IL5) et le dupilumab (anti-récepteur de l’IL‑4 et de l’IL-13).

    Toutes ces biothérapies sont destinées à traiter les asthmes de type T2. Pour les asthmatiques sévères concernés, la caractérisation biologique de la maladie doit compléter le bilan clinique afin de choisir le traitement le plus approprié parmi ces différentes alternatives.

    Un sixième traitement de biothérapie est commercialisé depuis 2023 : le tézépelumab. Il s’agit d’un anticorps qui cible la TSLP et s’adresse à tous les types d’asthme sévère. Il constitue donc la première biothérapie accessible aux asthmatiques non T2. D’autres sont en cours de développement.

    L’asthme, bien contrôlé dans 95 % des cas... en théorie

    Si 95 % des personnes atteintes d’asthme peuvent obtenir un contrôle efficace de leurs symptômes grâce aux traitements disponibles, on estime que seuls 30 à 40 % d’entre eux y parviennent réellement. Plusieurs difficultés compliquent en effet la prise en charge de cette maladie :

    • le choix du traitement qui doit être adapté au type d’asthme dont souffre le patient,
    • les difficultés d’observance d’un traitement chronique,
    • la manipulation des traitements à inhaler, qui demandent un apprentissage pour se faire correctement,
    • l’existence de comorbidités respiratoires ou non respiratoires qui rendent le contrôle plus difficile à obtenir (obésité, reflux gastro-œsophagien…)
    • la persistance de facteurs environnementaux défavorables (acariens, tabac, poussière…).

    Il est indispensable de vérifier ces différents points avant de déterminer qu’un asthme n’est pas contrôlé et nécessite de modifier le traitement prescrit.

    De la même façon, un asthme ne peut être défini comme sévère que si le diagnostic est confirmé, les comorbidités traitées, et le traitement recommandé dans les asthmes modérés correctement pris et insuffisamment efficace.

    Les enjeux de la recherche

    Continuer à décrypter l’origine et la diversité des asthmes

    Les connaissances relatives à l’asthme ont connu des progrès très importants ces trente dernières années. Historiquement, la maladie était essentiellement considérée comme d’origine allergique. Les scientifiques ont permis de la démembrer en un ensemble de phénotypes allergiques ou non allergiques, chacun caractérisé par des éléments cliniques, fonctionnels et biologiques, et correspondant à un ou processus biologique sous-jacent particulier (endotype).

    Pour autant, le travail n’est pas terminé. Certains patients répondent mal ou pas du tout aux thérapies ciblées pourtant sélectionnées en fonction de leur phénotype et endotype. Cela suggère que le ciblage d’un seul médiateur pourrait ne pas être suffisant pour certains d’entre eux. Les recherches en cours visent non seulement à continuer de décrire finement les mécanismes biologiques impliqués, mais aussi à développer des outils prédictifs de réponse aux traitements avant leur administration, pour être en mesure de choisir le médicament le plus approprié à chacun. Ce travail peut notamment s’appuyer sur des travaux d’analyse de l’expression génétique dans les cellules de la paroi des bronches (profils transcriptomiques) : en quantifiant les ARN messagers présents localement, cette approche permet de décrire les voies biologiques les plus actives et de sélectionner le traitement qui pourrait être le plus adapté. Ces travaux peuvent tout autant aider à identifier des voies physiopathologiques jusque-là négligées.

    Plus en amont, l’étiologie de l’asthme reste à mieux comprendre pour pouvoir envisager des mesures de prévention de la maladie dans la population générale. Dans ce contexte et pour approfondir les connaissances sur les liens entre environnement et asthme, certains domaines font aujourd’hui l’objet d’importantes recherches :

    • Les polluants chimiques : l’exposition précoce à des substances largement utilisées dans les produits de la vie courante (phénols, phtalates, composés perfluorés…) est suspectée de jouer un rôle sur la santé respiratoire de l’enfant.
    • Le microbiote : les données épidémiologiques décrivent une relation inverse entre le fait de vivre en milieu rural et/ou consommer des produits non pasteurisés et le risque de développer un asthme. Ces observations sont venues étayer l’hypothèse hygiéniste selon laquelle une exposition réduite aux microorganismes favorise la production anormale de lymphocytes précurseurs des phénomènes allergiques (lymphocytes Th2). Il apparaît que les microorganismes qui composent notre microbiote sont importants pour éduquer notre système immunitaire à la reconnaissance des pathogènes à risque. Plus encore, leur diversité serait déterminante puisque les études montrent qu’un déséquilibre dans la flore respiratoire (dysbiose respiratoire), favorisée par nos modes de vie occidentaux, conduit à des troubles de la régulation immunitaire et à l’apparition de l’atopie et des allergies.
    • L’épigénétique : ce processus de régulation de l’expression des gènes par le biais de modifications physicochimiques à la surface de l’ADN permet à un organisme de s’adapter aux spécificités et aux contraintes de son environnement. Les caractéristiques épigénétiques d’un individu découlent en grande partie de sa vie in utero et de ses toutes premières années de vie. Une hypothèse aujourd’hui explorée est que la plupart des facteurs de risque (tabac, infections, pollution…) auxquels sont exposés les enfants induiraient des modifications épigénétiques favorables à la survenue d’un asthme.

    Face à la multiplicité des facteurs de risque environnementaux et des niveaux d’exposition de chacun, la notion d’exposome revêt un intérêt croissant aux yeux des chercheurs, notamment à ceux qui s’intéressent à l’asthme. Cette approche cherche à contourner la limite des études qui s’intéressent majoritairement au rôle d’un seul facteur de risque environnemental à la fois. Plus fidèle à la réalité, l’approche exposome permet en effet d’étudier les conséquences de l’exposition simultanée à différents types d’agents chimiques ou biologiques.

    Développer des nouveaux angles d’attaque

    À mesure que la compréhension des processus biologiques associés à l’asthme s’affine, l’arsenal thérapeutique s’étoffe et plusieurs médicaments ciblés sont actuellement en cours de développement préclinique ou clinique. Cependant, les traitements actuels ne font que contrôler les manifestations de l’asthme : ils ne permettent pas de le guérir. Pour cela, le processus de remodelage bronchique devrait être inversé afin que le tissu des bronches revienne à la normale. En effet, si ce phénomène a été longtemps considéré comme secondaire à l’inflammation locale, de plus en plus d’arguments suggèrent qu’il serait en réalité précoce, et précéderait même l’inflammation. Les investigations actuelles visent donc à identifier les différentes voies biologiques à l’origine du remodelage, pour pouvoir ensuite proposer des traitements ciblés.

    Par ailleurs, l’identification de facteurs de risque évitables restent une voie d’intérêt majeure pour pouvoir limiter le développement de l’asthme au travers de mesures de prévention (ex : arrêt du tabac, mesures limitant les émissions de polluants de l’air…). Différentes approches visant à réduire l’exposition des enfants à certains facteurs de risque d’asthme sont évaluées.

    Des vaccins sont développés contre le virus respiratoire syncytial (VRS) qui favorise la survenue de bronchiolite chez le jeune enfant, elle-même reconnue comme un facteur de risque important d’asthme ultérieur. Les approches vaccinales ciblant le rhinovirus, qui est lui aussi associé au risque d’asthme, sont moins avancées.

    Les chercheurs travaillent également à l’immunothérapie pour les patients allergiques. Cette intervention est déjà possible par l’exposition du patient à des extraits protéiques. Elle n’est cependant pas toujours efficace pour guérir d’un asthme allergique, notamment lorsque les causes d’allergies sont multiples chez une même personne. Les chercheurs tentent d’améliorer la spécificité de la désensibilisation. Ils explorent également la piste de la vaccination préventive pour les sujets allergiques à risque d’asthme. Celle-ci consiste à injecter de l’ADN de la substance allergisante en intramusculaire, pour éduquer le système immunitaire à la tolérer. Chez la souris, l’injection réduit l’hypersensibilité à l’allergène et l’inflammation.

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