Cannabis : une cause des effets délétères à long terme enfin identifiée

Comment expliquer les conséquences psychiques à long terme induites par l’exposition au cannabis pendant l’adolescence ? Une équipe Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale.) du Neurocentre Magendie à Bordeaux, en collaboration avec une équipe de Barcelone, a pour la première fois identifié un mécanisme à l’origine de ce phénomène chez la souris. Une découverte qui, à terme, pourrait ouvrir la voie au développement d’approches préventives.

Le cannabis est l’une des drogues les plus consommées au monde. En France, on compte 5 millions d’usagers. Riche en cannabinoïdes, notamment en delta-9-tétrahydrocannabinol – le fameux THC –, cette plante est un puissant psychoactif qui entraîne euphorie, altération des perceptions sensorielles ou encore désinhibition. Mais sa consommation est également associée à des troubles cognitifs et psychiatriques à long terme. Plusieurs études menées chez l’animal ont montré qu’une exposition pendant l’adolescence augmentait les risques de troubles de la mémoire, de difficultés d’apprentissages ou encore de schizophrénie à l’âge adulte, en particulier chez les mâles. Des études épidémiologiques (Étude portant sur des facteurs agissant sur la santé de populations données.) ont confirmé ces observations chez l’humain. Restait à établir un lien de causalité.

L’équipe de Giovanni Marsicano, chercheur Inserm au Neurocentre Magendie à Bordeaux, a décidé de s’y atteler en se penchant sur l’implication éventuelle des mitochondries (Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d’énergie.), ces petits organites (Structure spécialisée retrouvée dans le cytoplasme d’une cellule.) qui produisent l’énergie nécessaire au fonctionnement des cellules (pour en savoir plus sur les mitochondries). L’équipe bordelaise a en effet découvert en 2012 que le récepteur CB1, activé par les cannabinoïdes, est non seulement présent sur la membrane de cellules du système nerveux central (Comprend le cerveau et la moelle épinière.), mais aussi sur celle des mitochondries, à l’intérieur des cellules. Plus récemment, elle a montré dans un modèle de souris que l’activation prolongée de ces récepteurs CB1 mitochondriaux par du THC induit une diminution de l’activité mitochondriale, associée une perte de sociabilité chez les souris mâles (curieusement, les femelles sont épargnées). Giovanni Marsicano et ses collaborateurs ont identifié le mécanisme en cause : la modification chimique – en l’occurrence une déphosphorylation, c’est-à-dire la perte d’une molécule de phosphate – d’une protéine mitochondriale nommée NDUFS4.

Un mécanisme transitoire et sexué

Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont regardé si le même mécanisme pouvait également être impliqué dans les effets à long terme de l’exposition au cannabis. « Les altérations mitochondriales au cours du développement peuvent entraîner un dysfonctionnement cérébral durable, explique Giovanni Marsicano. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’une diminution de l’activité mitochondriale induite par le THC pendant l’adolescence pouvait être la cause des effets comportementaux observés à l’âge l’adulte. » Pour cela, l’équipe a quotidiennement injecté du THC à des souris « adolescentes » (de leur 35^e à leur 45^e jour de vie), puis les a soumis à des tests comportementaux une fois qu’elles avaient atteint l’âge adulte (au 70^e jour). Les chercheurs ont alors évalué leur locomotion, leurs interactions sociales et leur mémoire de travail. Les troubles déjà décrits ont été retrouvés chez les mâles, alors que les femelles en étaient indemnes.

Dans un second temps, l’équipe a expérimentalement bloqué la déphosphorylation de la protéine NDUFS4 chez les souris adolescentes exposées au THC. Résultat : à l’âge adulte, ces animaux ne présentaient aucun symptôme comportemental. Cette déphosphorylation est donc effectivement impliquée dans la survenue des effets délétères à long terme de l’exposition au THC pendant l’adolescence. Néanmoins, la modification chimique n’a pas été retrouvée chez les souris devenues adultes, suggérant un processus biologique transitoire suivi d’effets à long terme. « Nous avons pour la première fois mis en évidence une explication causale au phénomène, même s’il ne s’agit peut-être pas de la seule, clarifie Giovanni Marsicano. Nous ne pouvons pas encore expliquer la différence observée entre les deux sexes, mais il existe probablement des mécanismes hormonaux qui protègent davantage les femmes des effets du cannabis. »

Si à ce stade ces recherches sont très fondamentales, elles pourraient présenter un intérêt en médecine préventive. En effet, « les recherches destinées à découvrir comment augmenter l’activité des mitochondries est très dynamique compte tenu de l’importance de ces organites pour la santé des cellules. Au laboratoire, nous avons nous-même développé un outil moléculaire qui permet d’accroître d’environ 10 % cette activité et nous constatons que cela contrecarre en partie les effets du cannabis sur la mitochondrie. À terme, un médicament ciblant l’activité mitochondriale, destiné à des adolescents qui présentent une addiction au cannabis, pourrait peut-être permettre de réduire les effets à long terme de cette substance », suggère Giovanni Marsicano.

Giovanni Marsicano est chercheur Inserm, responsable de l’équipe Endocannabinoïdes et neuroadaptation au Neurocentre Magendie (unité 1215 Inserm/Université de Bordeaux) à Bordeaux.

Source : C. Ioannidou et coll. A transient mitochondrial switch underlies long lasting effects of adolescent cannabis. Neuropsychopharmacology, 27 août 2026 ; DOI :10.1038/s41386-026–02539‑3

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