Syndrome de Leigh : une thérapie génique assistée par ultrasons pour traiter le cerveau

Le syndrome de Leigh est une maladie génétique très sévère qui affecte le cerveau. Chez la souris, l’administration d’un gène thérapeutique dans les neurones touchés restaure leur activité. Mais pour envisager une telle approche chez l’humain, il faut encore trouver un moyen de faire traverser la barrière hémato-encéphalique au traitement, pour qu’il atteigne le système nerveux central. Afin de faciliter ce passage, une équipe Inserm a mis au point un protocole fondé sur l’utilisation d’ultrasons, avec des résultats concluants chez l’animal.

Le syndrome de Leigh est une maladie génétique rare, avec 20 à 25 nouveaux cas par an en France, mais grave. Elle se caractérise par une dégénérescence très précoce des neurones localisés dans des structures profondes du cerveau, les ganglions de la base. La perte de ces neurones conduit à l’apparition immédiate de troubles neurologiques : faiblesse musculaire, problèmes digestifs, respiratoires, épilepsie... Dans les formes les plus sévères, le décès survient au cours des premières années de vie. Cette maladie est due à des mutations de gènes mitochondriaux : ces anomalies altèrent la structure des mitochondries, les petites centrales énergétiques de la cellule, avec pour conséquence une production d’énergie extrêmement basse qui entraîne la mort des neurones.

Preuve de concept

En 2020, l’équipe de Michaël Decressac, chercheur Inserm à l’Institut des neurosciences de Grenoble, a apporté la preuve de l’efficacité d’une thérapie génique pour traiter des souris modélisant le syndrome de Leigh. Cette approche consiste à administrer dans les neurones touchés une copie saine du gène NDUFS4, un gène mitochondrial dont la mutation est responsable de formes sévères de la maladie. L’expression du gène « médicament » permet de restaurer l’activité mitochondriale. Le problème, c’est que le convoyeur utilisé pour apporter le gène thérapeutique lors de ces expériences – un vecteur viral – n’est utilisable que chez la souris. Dans les autres espèces, il ne passe pas la barrière hémato-encéphalique qui sépare le cerveau du reste de l’organisme : il reste bloqué dans la circulation. L’équipe grenobloise a donc poursuivi ses travaux pour trouver comment transférer cette approche prometteuse à l’humain. Elle a choisi d’utiliser un vecteur viral déjà utilisé pour traiter des patients dans le cadre d’autres thérapies géniques, le vecteur AAV9, et développé un protocole à base d’ultrasons pour lui permettre de traverser la barrière hémato-encéphalique.

Une technique éprouvée

« Cette barrière est presque totalement imperméable aux virus et aux molécules thérapeutiques. Par conséquent, administrer un traitement de thérapie génique dans le cerveau nécessiterait des injections intracrâniennes pour obtenir une vraie efficacité. Or nous voulons éviter cela, explique Michaël Decressac. C’est pourquoi nous avons développé une technique qui utilise les ultrasons afin de perméabiliser la barrière hémato-encéphalique de façon temporaire et réversible. » Cette technique est déjà utilisée pour traiter des tumeurs cérébrales, pour faire parvenir des molécules anticancéreuses dans le cerveau. « Concrètement, nous injectons des microbulles de gaz inerte [qui ne réagit pas chimiquement avec son environnement] dans la circulation, puis nous appliquons des ultrasons au niveau du cerveau à l’aide d’une sonde. Les ondes excitent les microbulles qui viennent taper la paroi de la barrière hémato-encéphalique et créent ainsi des “micro-couloirs” pendant quelques heures. » La thérapie génique est alors rapidement administrée par voie sanguine et peut passer dans le cerveau. Les microbulles sont ensuite naturellement éliminées par l’organisme, sans conséquence pour ce dernier. « Un gros travail a porté sur le calibrage des ultrasons, pour permettre l’entrée du traitement sans risquer de léser la barrière hémato-encéphalique. Nous avons surveillé cela par IRM », décrit le chercheur. Ce travail a été réalisé dans un premier temps chez des souris saines, puis chez des souris qui modélisent le syndrome de Leigh. Grâce à l’administration du gène thérapeutique, leur espérance de vie a presque triplé.

En route vers la clinique

L’équipe a été approchée par l’AFM Téléthon pour poursuivre ces travaux. Deux nouvelles études sont prévues pour une durée de cinq ans. L’une est destinée à adapter le protocole à un modèle de primate non humain dont le cerveau a à peu près la taille de celui d’un enfant. L’objectif est de faire rentrer le plus possible de vecteurs dans le cerveau pour obtenir une efficacité optimale de la thérapie génique. La seconde étude permettra quant à elle de tester l’effet d’un autre gène thérapeutique, également impliqué dans une forme sévère de la maladie. « Si tout se passe bien, nous pouvons imaginer des premiers essais cliniques chez l’humain début 2030. Et à terme, notre approche pourrait concerner toutes les thérapies géniques qui ciblent le système nerveux central », conclut-il.

Michaël Decressac, chargé de recherche Inserm, dirige l’équipe Vieillissement cérébral et thérapie au Grenoble Institut des neurosciences (GIN, unité 1216 Inserm/Université Grenoble-Alpes).

Source : M Faideau et coll. Ultrasound-assisted gene therapy mitigates Leigh syndrome pathology. Brain, 23 janvier 2026 ; Doi :10.1093/brain/awag026

Autrice : A. R.

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