Thérapie génique : des vecteurs plus performants grâce à la chimie

D’ores et déjà utilisés en thérapie génique pour adresser un gène thérapeutique dans des cellules cibles, les vecteurs viraux de type AAV posent cependant plusieurs problèmes. Deux équipes, l’une spécialisée dans l’innovation en vectorologie et l’autre dans la synthèse moléculaire, sont parvenues à les contourner en modifiant chimiquement la surface de ces vecteurs AAV.

La thérapie génique progresse à pas de géant grâce au développement de vecteurs viraux efficaces pour faire pénétrer des gènes thérapeutiques dans les cellules à corriger. Parmi eux, les virus adéno-associés (AAV) sont actuellement considérés comme les plus performants. D’ailleurs, certains médicaments de thérapie génique déjà sur le marché y ont recours. Néanmoins, plusieurs essais cliniques ont mis en lumière les limites de l’utilisation de ces vecteurs in vivo : leur faible spécificité pour un tissu donné et le fait qu’ils déclenchent une réaction immunitaire empêchant de renouveler les injections. De plus, les AAV étant largement présents dans l’environnement, une partie importante de la population possède d’entrée de jeu des anticorps neutralisants qui restreignent leur utilisation dans cette approche thérapeutique. 

Afin de contourner ces obstacles, certaines équipes misent sur le génie génétique pour réduire le pouvoir immunogène des AAV ou renforcer leur spécificité vis-à-vis de tissus particuliers. Malheureusement, ces approches sont complexes et difficiles à transférer au stade industriel. C’est pourquoi deux équipes de recherche nantaises, spécialisées dans l’innovation en vectorologie* et la synthèse moléculaire** ont misé sur une autre stratégie : la chimie. 

Une plateforme de vecteurs spécifiques

Le fruit de leur collaboration a permis de produire des vecteurs AAV chimiquement modifiés qui sont à la fois peu immunogènes et capables de cibler spécifiquement des cellules hépatiques. Pour cela, ils ont développé des molécules bifonctionnelles qui vont, d’une part se lier chimiquement à la surface de la capside du virus et, d’autre part, cibler le tissu d’intérêt. En pratique, la molécule se présente comme un bras soudé au vecteur, dont la main est équipée d’un composant spécifique d’un type cellulaire. « Nous avons accroché un sucre qui s’associe spécifiquement aux hépatocytes, mais il est possible de le faire avec un lipide, une autre molécule chimique ou encore un fragment protéique, selon la cible », précisent Eduard Ayuso et Mathieu Mével de l’équipe Inserm Innovation en vectorologie.

Leurs expérimentations, conduites in vitro et in vivo chez la souris, montrent que le vecteur a bien reconnu les hépatocytes et qu’il a provoqué une réaction immunitaire dix fois moins forte qu’un vecteur AAV classique. En outre, il est faiblement neutralisé par les anticorps préexistants dans le sérum. « Nous supposons que la modification chimique à la surface de la capside déjoue les anticorps neutralisants, mais aussi qu’elle complique la reconnaissance du vecteur par le système immunitaire. Si cette faible immunogénicité se confirme, il sera alors envisageable de traiter des patients présentant des anticorps préexistants et, peut-être, d’effectuer plusieurs injections de vecteurs chez un même individu, pour augmenter l’efficacité d’un traitement », expliquent les chercheurs. 

L’objectif est maintenant de développer une plateforme de vecteurs AAV chimiquement modifiés pour cibler différents tissus et organes. « Nous travaillons actuellement sur le ciblage des cellules rétiniennes et des cellules musculaires et envisageons déjà le cerveau, le cœur ou encore les tumeurs cancéreuses », concluent-ils. 

A lire aussi dans la lettre Innovation du CNRS : Des vecteurs chimiquement modifiés pour une thérapie génique plus ciblée

Notes :
* unité 1089 Inserm/Université de Nantes, Thérapie génique translationnelle des maladies génétiques, équipe Innovation en vectorologie, Nantes
** laboratoire Ceisam, UMR CNRS 6230, équipe Corail, Nantes