Sclérose latérale amyotrophique (SLA) / maladie de Charcot

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie dégénérative grave et handicapante, qui conduit au décès dans les 3 à 5 ans après le début des symptômes. Les efforts de recherche qui lui ont été consacrés ces dernières années ont permis un développement significatif des connaissances sur sa génétique et sa biologie. Grâce à ces découvertes, un premier traitement curatif a été récemment mis au point : bien qu’il ne puisse être proposé qu’à une minorité de patients atteints d’une forme particulière de la maladie, les perspectives à moyen terme sont encourageantes.

Dossier réalisé en collaboration avec Séverine Boillée, responsable de l’équipe Causes de la SLA et mécanismes de la dégénérescence motoneuronale à l’Institut du cerveau (ICM, unité 1127 Inserm/CNRS /Sorbonne Université) à Paris et Caroline Rouaux, responsable de l’équipe Sclérose latérale amyotrophique / Démence préfrontale, (STEP, unité 1329 Inserm/ Université de Strasbourg).

Comprendre la sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), aussi connue sous le nom de maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative grave dans laquelle les motoneurones – les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles volontaires – meurent petit à petit. Ce phénomène entraîne une paralysie progressive et affecte également la phonation (la production de sons) ainsi que la déglutition. 

Les premiers signes d’une SLA se manifestent généralement entre 50 et 70 ans, mais cet âge varie selon la forme initiale et la nature (sporadique ou héréditaire) de la maladie. Certaines formes familiales rares peuvent en effet se manifester chez le jeune adulte, voire au cours de l’adolescence ou de l’enfance.

Il s’agit d’une maladie au pronostic sombre, dont l’issue est fatale après 3 à 5 ans d’évolution en moyenne. Le plus souvent, c’est l’atteinte des muscles respiratoires qui cause le décès des patients. Cependant, la vitesse de progression, depuis le diagnostic jusqu’au décès est très variable : de quelques mois dans les cas les plus sévères à plusieurs décennies.

Une maladie progressivement invalidante

Il existe différentes formes de sclérose latérale amyotrophique, qui se distinguent notamment par la localisation de l’atteinte initiale :

• Lorsque la maladie débute au niveau du tronc cérébral (la partie du système nerveux central située entre le cerveau et la moelle épinière), la maladie se manifeste d’abord par des difficultés à articuler ou à déglutir. On parle de forme bulbaire. Elle représente environ un tiers des cas.
• Dans la plupart des autres cas, la SLA débute au niveau périphérique (dans moelle épinière) et se manifeste par une faiblesse ou une gêne au niveau d’un bras, d’une jambe ou d’une main. On parle alors de forme spinale.
• Il existe également une forme très rare et particulièrement sévère de la maladie, qui touche dès le départ les muscles respiratoires.

La SLA s’intensifie ensuite progressivement : des paralysies, des contractures, des raideurs des muscles et des articulations, apparaissent localement, puis se transmettent à d’autres muscles. Ces symptômes s’accompagnent d’une fonte musculaire et de troubles de la coordination qui finissent par gêner la marche et la préhension des objets. Parallèlement, les difficultés à déglutir ou à articuler augmentent. L’atteinte des muscles respiratoires finit par intervenir, souvent à un stade avancé de la maladie. Elle précipite son aggravation et le risque de décès. 

Une meilleure connaissance de la maladie permet désormais de repérer des formes de SLA plus atypiques, associées à des troubles cognitifs qui se manifestent par des problèmes de comportement, et plus particulièrement à des démences fronto-temporales (DFT).

Par ailleurs, on commence à observer d’autres anomalies liées à la SLA, au-delà de la seule atteinte des motoneurones : ainsi, les malades et les personnes « présymptomatiques » (pas encore malades mais porteuses d’une mutation associée au développement de la SLA) présentent des altérations de l’architecture du sommeil, même s’ils n’en ont souvent pas conscience.

Une composante génétique de mieux en mieux connue

L’origine de la sclérose latérale amyotrophique est complexe à déterminer : la survenue de la maladie serait multifactorielle, soumise à l’influence de la génétique et de l’environnement.

Dans 10 % des cas, la SLA est familiale, donc d’origine génétique, liée à une mutation qui peut malgré tout être difficile à identifier. Mais dans 9 cas sur 10, la SLA touche des personnes sans antécédent familial : elle est alors dite sporadique. Ces cas peuvent avoir une cause génétique et/ou environnementale. Ils découleraient d’une mutation qui n’existait pas chez les parents, ou bien de la combinaison de susceptibilités génétiques à la maladie. À elles seules ou en interaction avec des facteurs de risque environnementaux, ces causes génétiques favoriseraient le développement de la maladie. Une origine purement environnementale de ces cas sporadiques n’est par ailleurs pas exclue, bien qu’elle n’ait pas encore été démontrée.

Une trentaine de gènes dont l’altération est associée au développement de la SLA ont été identifiés. Ils codent pour des protéines présentes dans tous les types de cellules de l’organisme et dont les rôles ne sont que partiellement compris.

• Le gène SOD1 a été le premier identifié. Il code pour une enzyme qui neutralise les radicaux libres oxygénés, des molécules produites par le métabolisme cellulaire, mais qui sont délétères pour les cellules. Les mutations de SOD1 retrouvées chez les patients atteints de SLA se traduisent par une modification de la structure de la protéine, qui devient toxique. 
• Le gène FUS/TLS est associé à 4 % des formes familiales de la SLA. Il code pour une protéine de régulation du métabolisme des ARNs. Normalement, cette protéine est principalement située dans le noyau des cellules. Mais lorsqu’elle est mutée, la protéine FUS s’agrège dans le cytoplasme des cellules et n’est plus apte à remplir son rôle.
• Le gène TARDBP code lui aussi pour une protéine qui est normalement localisée dans le noyau des cellules mais qui peut rester dans le cytoplasme en cas de mutation : la protéine TDP-43. Si ce gène est muté dans seulement 4 % des formes familiales, des agrégats de TDP-43 sont retrouvés dans presque toutes les formes de SLA, qu’elles soient sporadiques ou familiales (hormis dans celles associées aux mutations de SOD1 et FUS). TDP-43 constitue donc une signature dans l’évolution de la maladie.
• Le gène C9ORF72 est muté dans plus de 30 % des formes familiales dans les pays occidentaux. Il code pour une protéine dont les fonctions sont multiples et encore mal connues, mais qui sont notamment impliquées dans l’autophagie, un processus de dégradation des composants cellulaires usagés. Des mutations de ce gène peuvent également être présentes dans certains cas sporadiques, et causer des démences fronto-temporales (SLA-DFT).

Concernant le rôle de l’environnement, aucun facteur déclenchant n’a été clairement mis en évidence. Le tabac, le sport de haut niveau, l’exposition à des pesticides, des métaux lourds ou encore à une toxine présente dans certaines algues (la cyanotoxine BMAA) ou certains champignons sont suspectés. Mais à ce jour, les données disponibles ne permettent pas de les impliquer formellement. 

Des mécanismes physiopathologiques variés qui commencent à être mieux compris

La sclérose latérale amyotrophique repose sur des mécanismes physiopathologiques multiples, complexes, et encore imparfaitement compris. Cependant, l’étude de modèles cellulaires et animaux générés à partir des mutations génétiques associées à la maladie a permis de dégager différents mécanismes qui affectent le fonctionnement des cellules nerveuses. S’ils sont associés dans le processus pathologique, aucune relation de cause à effet simple, qui permettrait d’évoquer une hiérarchie chronologique entre ces différents dérèglements, n’a encore été mise en évidence.

Un défaut dans la maturation des ARN messagers

Pour que la synthèse d’une protéine normale ait lieu à partir d’un ARN messager (ARNm), ce dernier doit normalement être débarrassé de quelques parties devenues inutiles, appelées exons cryptiques. Dans la SLA, l’agrégation de TDP-43 perturbe ce mécanisme et impose le maintien de ces petites séquences d’ARN qui gênent la synthèse correcte des protéines.

L’agrégation toxique de protéines

Dans la SLA comme dans toutes les maladies neurodégénératives, on observe l’agrégation toxique de protéines mal repliées dans les neurones lésés : TDP-43 dans la très grande majorité des cas, ou encore SOD1 ou FUS chez les porteurs de mutations dans les gènes correspondants.

Des dysfonctions du métabolisme énergétique :

En cas de SLA, le fonctionnement de la mitochondrie, source d’énergie au sein de chaque cellule, est perturbé et réduit la survie du neurone. On pense d’ailleurs qu’il existe un déficit énergétique chronique au sein de l’organisme des patients, qui apparaît très tôt dans l’histoire de la maladie et favorise sa progression.

Par ailleurs, 30 à 60 % des patients atteints de SLA ont un métabolisme accru et des besoins en énergie supérieurs à la normale. La cascade biologique qui permettant de fabriquer de l’énergie à partir du glucose est altérée chez ces patients. Aussi, l’organisme utilise les lipides et les acides gras comme source alternative d’énergie. Ce processus est efficace à court terme mais favorise un stress oxydatif qui est toxique à long terme pour les neurones et les muscles.

Une altération de la communication neuronale

Le transport intracellulaire et axonal est également altéré dans les cellules nerveuses des malades, impactant leur bon fonctionnement et la communication neuronale.

Une inflammation cérébrale chronique

Enfin, des études conduites dans des modèles animaux de la SLA ont mis en évidence un état inflammatoire chronique au niveau cérébral. L’inflammation semble consécutive aux phénomènes précédemment décrits, mais elle aurait des effets néfastes qui participeraient à la progression de la maladie en entretenant un cercle vicieux. Plusieurs populations de cellules interviendraient dans cette inflammation : d’une part des cellules de soutien des neurones, les astrocytes, d’autre part des macrophages qui participent à l’immunité locale cérébrale, les cellules microgliales. Au niveau périphérique, d’autres macrophages sont également présents dans l’environnement des axones des motoneurones. L’activation chronique de ces cellules favoriseraient la progression de la maladie.

Diagnostic par élimination

Le diagnostic de la sclérose latérale amyotrophique repose sur des examens neurologiques et cliniques. Le neurologue en charge de cette évaluation recherche des signes de neurodégénérescence au niveau musculaire, des signes d’atteinte bulbaire et de pathologies ou de symptômes associés. En pratique, le diagnostic de la SLA est souvent posé par élimination, après avoir écarté les pathologies qui touchent les motoneurones et présentent les mêmes signes cliniques (amyotrophie spinale progressive, neuropathie multifocale avec blocs de conduction...). L’examen neurologique est donc combiné à un bilan biologique, à la réalisation d’un électromyogramme et à celle d’une IRM. Des examens spécifiques peuvent être prescrits au cas par cas pour confirmer la maladie. Des tests génétiques peuvent par exemple être envisagés en cas d’antécédents de SLA dans la famille.

L’aggravation ou la progression des symptômes est également un indicateur déterminant du diagnostic de la SLA. La cinétique d’évolution étant très variable d’un patient à l’autre, l’errance peut être longue. Aujourd’hui, le délai moyen avant le diagnostic est de 17 mois.

Une prise en charge nécessairement pluridisciplinaire

Il n’existe pas de traitement curatif de la sclérose latérale amyotrophique. La prise en charge de la maladie cible les symptômes : aide technique, kinésithérapie et médicaments antispastiques pour contrer les troubles moteurs, myorelaxants et antalgiques contre les douleurs, prise en charge de la dénutrition, orthophonie pour les troubles de la parole et de la déglutition, accompagnement psychologique…

Même si le pronostic de la maladie reste mauvais, les progrès réalisés ces vingt dernières années améliorent modestement l’espérance de vie des patients SLA.

• Depuis les années 1990, les personnes atteintes de SLA bénéficient d’une prise en charge spécialisée et pluridisciplinaire à travers un réseau de centres de référence : il en existe aujourd’hui une vingtaine, répartis sur toute la France.
• En raison de leur dépense énergétique accrue, la prise en charge des patients comporte des adaptations nutritionnelles avec un régime hyperénergétique.
• La ventilation non invasive (VNI) supplée la fonction respiratoire lorsqu’elle commence à décliner.
• Le riluzole, un médicament qui a démontré une capacité – modérée – à ralentir l’évolution des symptômes de quelques mois, est prescrit à tous les patients.

Le tofersen : premier médicament qui semble ralentir la SLA de manière significative

Récemment développé, le tofersen est un nouveau médicament destiné aux patients atteints de SLA causée par une mutation du gène SOD1. Il s’agit d’un oligonucléotide antisens (ASO) c’est-à-dire un court fragment d’ADN qui se fixe spécifiquement à l’ARN messager de SOD1 et bloque ainsi la synthèse de la protéine associée. Il en résulte une diminution du taux de protéine SOD1 mutée dans les motoneurones et donc une baisse de sa toxicité neuronale.

Bien que l’étude clinique qui a évalué l’efficacité du tofersen n’ait pas montré d’efficacité du traitement, en partie en raison d’un suivi à trop court terme, les données en vie réelle obtenues chez les patients qui continuent à recevoir le traitement sont en faveur d’un ralentissement de la maladie. Chez certains, une amélioration des symptômes moteurs est même suggérée. Elle pourrait être liée à la mise en place d’un mécanisme compensatoire reposant sur les motoneurones encore fonctionnels.

Disponible aux États-Unis, ce traitement a reçu une autorisation de mise sur le marché européen. En France, il est accessible dans un cadre compassionnel individuel, après examen en réunion pluridisciplinaire.

Les résultats encourageants obtenus avec ce nouveau médicament laissent penser que d’autres formes de la SLA, associées à d’autres mutations génétiques, pourraient elles aussi être ciblées par un oligonucléotide antisens. À ce titre, des essais cliniques sont en cours dans des formes de la maladie associée à des mutations du gène FUS.

Cette approche reste cependant onéreuse et lourde : l’administration des ASO doit en effet être réalisée dans la moelle épinière (injection intrathécale).

Les enjeux de la recherche

La sclérose latérale amyotrophique ne peut plus être considérée comme une maladie unique : les variations de l’âge de survenue des premiers symptômes, de la présentation initiale (bulbaire ou spinale) et de la rapidité d’évolution, la diversité des causes génétiques potentielles ou encore les pathologies associées laissent en effet penser que plusieurs maladies du motoneurone seraient regroupées sous le nom générique de SLA.

Les différentes mutations génétiques récemment découvertes permettent d’ores et déjà de mieux catégoriser les malades. Leur stratification en groupes plus homogènes, tant sur le plan clinique que biologique, devrait faciliter les études et l’évaluation des approches thérapeutiques en développement. Mais pour aller plus loin, il reste à mieux comprendre les mécanismes délétères associés au développement et à l’évolution de la SLA, en particulier les phénomènes les plus précoces.

Poser le diagnostic plus précocement

Il est admis que la perte neuronale qui caractérise les maladies neurodégénératives débute plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes. L’identification de biomarqueurs qui aideraient les médecins à repérer la sclérose latérale amyotrophique aussi tôt que possible permettrait d’avancer le moment de la prise en charge des patients et leur inclusion dans des études cliniques. Cette approche, qui concerne tout particulièrement les personnes issues de familles porteuses d’une mutation, pose toutefois des questions éthiques puisqu’elle conduit à traiter des personnes qui ne sont pas encore malades.

Une étude est notamment menée dans des familles où une mutation de C9ORF72 (la plus fréquente dans les formes familiales de SLA) a été identifiée : elle vise à suivre les porteurs sains de la mutation pour identifier tous les signes – biologiques, cliniques, d’imagerie... – qui pourraient être associés à l’apparition de la maladie et donc constituer des marqueurs diagnostiques précoces et fiables de la maladie.

Par ailleurs, l’hyperexcitabilité corticale pourrait constituer un biomarqueur précoce de la maladie : elle correspond à un déséquilibre entre les activités des neurones excitateurs et inhibiteurs observé au niveau du cortex moteur des patients. Cette caractéristique, commune aux formes sporadiques et familiales de la SLA, précède l’apparition des symptômes. Chez l’animal, elle semble même capable d’enclencher la neurodégénérescence. Une équipe de l’Inserm développe aujourd’hui une approche diagnostique par éléctroencéphalographie, une technique courante en médecine, rapide à réaliser, peu onéreuse et indolore. Des études sont en cours pour identifier les paramètres les plus pertinents.

Suivre l’évolution de la maladie

L’identification de biomarqueurs associés à l’évolution de la maladie et à la réponse aux traitements est particulièrement attendue, notamment parce qu’elle faciliterait l’évaluation clinique des traitements en cours de développement.

Parmi les pistes prometteuses, celle des neurofilaments,des protéines structurelles du neurone, libérées dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sang des patients atteints de SLA lorsque les neurones dégénèrent. Leur dosage est utilisé pour confirmer le diagnostic et dans le cadre de recherche clinique. Néanmoins, ces protéines ne peuvent pas constituer à elles seules des marqueurs de la maladie car elles peuvent être aussi retrouvées, à des taux moindres, dans le LCR et le sang des patients atteints d’autres maladies neurodégénératives.

D’autres approches à l’étude reposent sur le dosage de certaines protéines inflammatoires (comme les chitinases), de sous-types de cellules immunitaires (notamment les lymphocytes T régulateurs) ou encore des ARNs cibles de TDP-43 qui contiennent des exons cryptiques (indiquant que l’activité de TDP-43 est altérée).

Enfin, des données expérimentales indiquent que l’IRM fonctionnelle permettrait de mesurer des paramètres d’atrophie de la moelle épinière, tandis que le PET-scan pourrait servir à suivre l’évolution de l’inflammation.

Approfondir les connaissances sur les mécanismes de la maladie

Comprendre les conséquences des mutations identifiées

Une meilleure compréhension des conséquences des mutations impliquées dans le développement de la SLA pourrait aider à stratifier les patients pour les essais thérapeutiques, en constituant des cohortes plus homogènes qui faciliterait l’étude de nouveaux traitements. De nombreuses études portent sur les effets de la perte de fonction de la protéine TDP-43, observée dans presque toutes les SLA. Ces travaux cherchent à comprendre comment cette mutation conduit à une perturbation dans la maturation des ARN. D’autres étudient comment l’agrégation des protéines mutées, TDP-43, mais aussi SOD1 ou FUS, engendrent la cascade de dysfonctions cellulaires qui conduit à la mort du neurone.

La mitochondrie au cœur de la maladie ?

Les perturbations dans le fonctionnement des mitochondries observé dans la SLA font également l’objet de nombreux travaux. Il a été montré que lorsque la protéine SOD1 est mutée, elle ne joue plus son rôle dans la protection contre le stress oxydatif qui devient délétère pour la mitochondrie. Récemment, une équipe de l’Inserm a également montré que certaines SLA pouvaient être dues à une mutation qui altère une protéine de la mitochondrie : CHCHD10. Cette découverte suggère que l’initiation du processus pathologique peut survenir avant l’agrégation protéique, l’altération des jonctions neuromusculaires et la perte des motoneurones.

Les anomalies qui engendrent un hypermétabolisme conduisant à une perte de poids et une fonte musculaire chez certains patients font également l’objet de recherche : déterminer le moment de leur apparition au cours de la maladie pourrait aider à savoir si elles constituent un processus à part entière impliqué dans la neurodégénérescence précoce ou si elles ne sont qu’un effet collatéral du processus neuropathologique. Les chercheurs évaluent également si elles pourraient constituer des biomarqueurs précoces de la maladie. 

Identifier les acteurs de l’inflammation chronique…

Autre sujet d’importance : l’inflammation chronique associée à la progression de la maladie. Elle constitue un levier d’action pour limiter autant que possible l’évolution des symptômes. Pour cela, le rôle de chacune des cellules qui y participent – astrocytes et microglie – doit être mieux compris.

Récemment, une équipe de l’Inserm de l’Institut du cerveau (ICM, Paris) a montré que des mutations du gène TBK1 responsables de SLA et de démences fronto-temporales (DFT) ont une influence directe sur l’activité des cellules microgliales. Chez la souris, l’absence de gène TBK1 fonctionnel dans les motoneurones n’entraîne pas leur dégénérescence alors que son élimination dans les cellules microgliales induit des troubles de type DFT.

Par ailleurs, certaines cellules immunitaires pourraient naturellement limiter le phénomène inflammatoire : dans certaines cohortes de patients, la progression de la maladie est en effet d’autant plus lente que les patients présentent des lymphocytes T régulateurs (LTregs) en nombre. Des équipes cherchent aujourd’hui à confirmer que ces gendarmes de l’immunité peuvent effectivement limiter la progression de la maladie. Il serait alors possible de développer des approches qui augmentent le taux de LTregs. Des études cliniques en cours testent notamment l’utilisation d’interleukine‑2, une molécule essentielle au fonctionnement et à la survie des LTregs.

Il faut souligner que le rôle de l’inflammation chronique et l’intervention des cellules microgliales dans la pathologie semblent communs à la SLA et d’autres maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson…). Chacune à ses spécificités, mais il n’est pas impossible que certains processus inflammatoires soient partagés : si une approche thérapeutique est un jour développée contre l’un de ces effecteurs, elle pourrait être transposable d’une pathologie à l’autre.

…et de l’hyperexcitabilité corticale

Les bases cellulaires et moléculaires de l’hyperexcitabilité corticale observée dans la SLA sont étudiées : une étude récente suggère qu’elle serait liée à un déficit de noradrénaline, un neurotransmetteur qui joue un rôle clé dans la modulation de l’activité neuronale. Ce déficit conduirait ainsi les neurones excitateurs glutamatergiques à prendre le dessus sur les neurones inhibiteurs GABAergiques. Chez l’animal, des expériences ont prouvé que réduire le taux de noradrénaline dans le cerveau suffisait à induire une hyperexcitabilité corticale, et à l’inverse, supplémenter en noradrénaline corrige l’hyperexcitabilité corticale. Des études sont donc menées pour déterminer comment rétablir un taux normal de noradrénaline sur le long terme. Les liens biologiques entre ce neuromodulateur et les mécanismes neurodégénératifs (métabolisme des ARN, protéines, mitochondries…) restent à établir.

Après le tofersen, quelles sont les perspectives thérapeutiques ?

Les oligonucléotides antisens (ASO) représentent une grande opportunité pour lutter contre les SLA d’origine génétique. Après le tofersen – un ASO qui cible l’ARN messager de SOD1 et bloque ainsi sa traduction en protéine SOD1 mutée –, un second candidat fait actuellement l’objet d’une étude clinique de phase 3 : le jacifusen, qui bloque l’ARN messager du gène FUS. Il pourrait être le prochain traitement spécifique autorisé dans la SLA.

À l’inverse, les développements de deux ASO dirigés contre l’ARN messager du gène C9orf72 ont été interrompus car ils se sont avérés toxiques. Des études sont également menées pour cibler le gène TARDBP qui encode la protéine TDP-43 et d’autres voies cellulaires potentiellement impliquées dans la dégénérescence motoneuronale.

Par ailleurs, un anticorps monoclonal humain (AP-101) a été développé pour cibler et réduire de manière sélective les formes mal repliées de la protéine SOD1. Cette approche est en cours d’évaluation.

Consulter la liste des essais cliniques conduits dans les centres SLA français

Étant donné la complexité des processus pathologiques mis en jeu dans la SLA, la combinaison de plusieurs traitements qui ont des mécanismes d’action différents sera sans doute nécessaire pour contrôler la maladie au long cours.

Remplacer les motoneurones malades

Remplacer les motoneurones malades par de nouveaux motoneurones grâce à la thérapie cellulaire a pendant un temps été envisagée pour traiter la sclérose latérale amyotrophique. Mais cette approche reste très complexe car il faut réussir à intégrer les cellules thérapeutiques au bon endroit, et surtout à les rendre fonctionnels en leur permettant de s’intégrer dans un réseau neuronal et de se connecter aux muscles : des objectifs difficiles à atteindre.

Des essais ont été conduits avec des cellules souches neurales humaines (capables de se différencier en neurones et cellules gliales), mais plutôt dans le but d’apporter un soutien aux motoneurones via la production de « facteurs de survie » (facteurs trophiques). Cette stratégie nécessite une méthode d’injection invasive (intraspinale) et ses résultats sont limités : pour l’heure, son utilisation semble écartée.

L’utilisation de techniques d’édition génomique (comme CRISPR-Cas9) pour corriger les mutations dans les motoneurones des malades pourrait être testée à l’avenir. Reste qu’il faudra réussir à atteindre toutes les cellules d’intérêt, ce qui reste encore hors de portée.

Néanmoins, les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) humaines restent un modèle précieux pour étudier les anomalies associées aux différentes formes de SLA et pour tester des molécules thérapeutiques qui ciblent ces anomalies. Leur utilisation doit cependant être complétée par celle d’autres modèles cellulaires et animaux avant que les molécules prometteuses puissent être testées dans un cadre clinique.

Dans la recherche de modèles plus fidèles de la maladie, des organoïdes sont aujourd’hui mis au point : ces structures cellulaires 3D visent à constituer un modèle plus fidèle des tissus humains en réunissant différentes populations de neurones et de cellules gliales dans un même tissu produit in vitro. Ils pourraient servir à mieux évaluer le potentiel de nouveaux traitements.

Finalement, l’intelligence artificielle devrait accélérer le mouvement, en aidant à identifier les cibles thérapeutiques les plus pertinentes et à identifier des molécules déjà existantes qui pourraient les cibler.

Pour aller plus loin

• Sclérose Latérale Amyotrophique – dossier de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière
• Sclérose latérale amyotrophique – guide ALD de la Haute autorité de santé
• La sclérose latérale amyotrophyque (pdf, 598 ko) – dossier Orphanet
• La SLA, c’est quoi ? – sur le site de l’ARSLA
• Portail SLA – portail de la coordination des centres et des réseaux de prise en charge de la SLA
• Association pour la recherche sur la sclérose latérale amyotrophique et autres maladies du motoneurone (ARSLA)