Sclérose latérale amyotrophique (SLA) / maladie de Charcot

Une dégénérescence des motoneurones encore incurable

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie dégénérative grave et handicapante, qui conduit au décès dans les 3 à 5 ans qui suivent le diagnostic. L’effort de recherche qui lui a été dédiée ces dernières années a permis de significativement développer les connaissances sur sa génétique et sa biologie. Et si aucun traitement curatif n’est encore disponible, les perspectives à moyen terme sont encourageantes.

Dossier réalisé en collaboration avec Séverine Boillée, unité 1127 Inserm/CNRS /Sorbonne Université, équipe Causes de la SLA et mécanismes de la dégénérescence motoneuronale, Institut du cerveau-ICM, Paris 

Comprendre la sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), aussi connue sous le nom de maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative grave qui se traduit par une paralysie progressive des muscles impliqués dans la motricité volontaire. Elle affecte également la phonation (la production de sons) et la déglutition. 

Il s’agit d’une maladie au pronostic sombre, dont l’issue est fatale après 3 à 5 ans d’évolution en moyenne. Le plus souvent, c’est l’atteinte des muscles respiratoires qui cause le décès des patients. 

La SLA est due à la mort progressive des motoneurones, les cellules nerveuses qui dirigent et contrôlent les muscles volontaires. Les deux types de motoneurones effecteurs de la motricité sont touchés : ceux dits centraux, localisés dans le cerveau, et ceux dits périphériques, situés dans le tronc cérébral et la moelle épinière. Ces derniers assurent le relais entre les motoneurones centraux et les muscles. Des travaux récents ont également montré que la spasticité, des raideurs musculaires douloureuses observées chez les patients atteints de SLA, est associée à la dégénérescence des neurones à sérotonine localisés dans le tronc cérébral. 

Les motoneurones sont les cellules nerveuses de la moelle épinière qui provoquent la contraction des muscles. Motoneurone de rat en culture. On distingue clairement le corps cellulaire d’un diamètre de trente microns, l’axone et les fibres collatérales. © Inserm, C. Henderson 

Une maladie progressivement invalidante

La SLA apparaît généralement entre 50 et 70 ans, et souvent plus précocement lorsqu’elle est d’origine familiale. 

Elle prend des formes différentes selon la nature de l’atteinte initiale : 

  • Dans environ 30% des cas, elle débute au niveau du tronc cérébral. On parle alors de formes à début bulbaire dont les premières manifestations sont les difficultés à articuler ou à déglutir.
  • Dans les autres cas, la SLA altère d’abord les motoneurones périphériques : dans ces formes à début spinal, c’est par une faiblesse et une gêne au niveau d’un bras, d’une jambe ou d’une main que se manifeste le début de la maladie.

La SLA s’intensifie ensuite progressivement : des contractures, raideurs des muscles et des articulations, apparaissent localement, puis l’atteinte se transmet à d’autres muscles. Une fonte musculaire et des troubles de la coordination finissent par gêner la marche, la préhension des objets et les difficultés à déglutir ou à articuler augmentent. L’atteinte des muscles respiratoires finit par intervenir, souvent à un stade avancé de la maladie. Elle précipite son aggravation et le risque de décès. 

Une meilleure connaissance de la maladie permet aujourd’hui de repérer des formes de SLA plus atypiques, associées à des troubles cognitifs qui se manifestent par des problèmes de comportement, et plus particulièrement à des démences fronto-temporales (DFT).

Une composante génétique de mieux en mieux connue

L’origine de la SLA est complexe à déterminer : la survenue de la maladie serait multifactorielle, soumise à l’influence de la génétique et de l’environnement. 

Concernant le rôle de l’environnement, aucun facteur déclenchant n’a été clairement mis en évidence. Le tabac, le sport de haut niveau, l’exposition à des pesticides, des métaux lourds ou encore à une toxine présente dans certaines algues (la cyanotoxine BMAA) sont suspectés. Mais à ce jour, les données disponibles ne permettent pas de les impliquer formellement. 

Côté facteurs génétiques, il apparaît que la SLA est familiale chez 10% des malades. Dans ce cas, l’origine génétique est probable, même si elle n’est pas toujours facile à démontrer. Pendant longtemps, un seul gène dont la mutation est responsable de la maladie était connu : le gène SOD1. Dans sa forme non mutée, l’enzyme codée par ce gène neutralise des radicaux libres oxygénés délétères pour les cellules. Les mutations de SOD1 retrouvées chez les patients atteints de SLA entraînent une modification de la structure de l’enzyme, qui devient alors toxique. 

Depuis, une trentaine d’autres gènes impliqués ont été identifiés : C9ORF72, dont la mutation est observée dans plus de 40% des formes familiales, TARDBP, FUS/TLS... Lorsque aucune mutation causale connue n’est retrouvée, la maladie familiale découle probablement de l’altération d’un ou de plusieurs gènes pour l’heure non identifiés. 

Lorsque la maladie touche des personnes sans risque génétique familial (90% des cas), elle est dite sporadique. Ces cas sont vraisemblablement liés à la mutation aléatoire (et non transmise) d’un gène causal ou d’un ou plusieurs gènes de susceptibilité (qui augmenteraient le risque de survenue de la maladie). 


Des mécanismes physiopathologiques variés et encore mal compris 

Il est encore très difficile d’établir précisément les mécanismes qui initient et maintiennent la dégénérescence neuronale impliquée dans la SLA. Cependant, plusieurs phénomènes ont été décrits, notamment grâce à l’étude des mutations génétiques associées à la maladie et de leur impact sur le fonctionnement des cellules nerveuses. 

Il s’agit entre autre de défauts de repliement des protéines mutées, qui s’agrègent alors avec d’autres protéines à l’intérieur des neurones : ces amas peuvent bloquer des fonctions vitales pour les cellules, conduisant par exemple au dysfonctionnement des mitochondries (qui produisent l’énergie des cellules) ou à une perturbation des fonctions de transport au sein du neurone. 

Certaines mutations (affectant les gènes TDP43, FUS ou C9ORF72) peuvent aussi entraîner un défaut dans la maturation des ARN messagers, des molécules impliquées dans la synthèse des protéines nécessaires au bon fonctionnement de la cellule. Dans les neurones porteurs de mutations du gène TDP43, c’est la production même des ARN messagers qui est perturbée. La protéine TDP-43, impliquée dans la régulation de la transcription de l’ADN en ARN messager, est normalement localisée dans le noyau des cellules. Mais en cas de SLA, on ne la retrouve parfois que dans le cytoplasme. Ce phénomène est même un marqueur de la maladie chez la majorité des patients, notamment ceux atteints de SLA sporadiques ou associée à une démence fronto-temporale. De nombreuses études visent donc à comprendre l’influence de la perte de fonction de TDP-43 dans le noyau et/ou de sa fonction toxique dans le cytoplasme. 

Récemment, une équipe Inserm a par ailleurs mis en avant le rôle d’un canal membranaire activé par le calcium, nommé TMEM16F, impliqué dans l’hyperexcitabilité des motoneurones. Sa perte de fonction permet de protéger les motoneurones contre le stress calcique, ouvrant une piste thérapeutique intéressante. 

Les mitochondries semblent également jouer un rôle dans la maladie. Ces petites centrales énergétiques propres aux cellules fonctionnent mal dans les motoneurones de souris déficientes pour le gène SOD1, conduisant à une réduction de la quantité d’énergie qui y est produite. Les motoneurones développeraient alors des stratégies de survie alternatives, comme la production d’énergie à partir des acides gras, qui entraîne la synthèse de corps cétoniques, toxiques en grande quantité, ou encore de cholestérol. D’ailleurs, certains patients présentent un hypermétabolisme, c’est-à-dire une utilisation accrue de glucose ou d’acides gras par l’organisme, qui peut engendrer une perte de poids significative et aggraver leur pronostic. Les chercheurs étudient ces mécanismes, avec peut-être de nouveaux biomarqueurs précoces de la maladie à la clé. 

Enfin, même si les motoneurones sont les cellules qui dégénèrent dans la SLA, celles qui les soutiennent (les cellules gliales) et certains acteurs du système immunitaire participent à la maladie. En effet, des études conduites dans des modèles animaux de la SLA ont mis en évidence un état inflammatoire chronique dans lequel les astrocytes, les cellules microgliales et les macrophages présents dans l’environnement des motoneurones jouent un rôle délétère et participent à la progression de la maladie. Ces mécanismes pourraient donc constituer une cible thérapeutique. 


Diagnostic par élimination

Le diagnostic de la SLA est souvent posé par élimination, après avoir écarté les pathologies de présentation proche parmi les maladies neurodégénératives et celles qui touchent les motoneurones. 

Ce diagnostic repose sur des examens neurologiques et cliniques. Le neurologue en charge de cette évaluation recherche la présence de signes de neurodégénérescence au niveau musculaire, de signes d’atteinte bulbaire et de pathologies ou de symptômes associés. Cet examen neurologique, combiné à un bilan biologique, à la réalisation d’un électromyogramme et à celle d’un IRM, permet de confirmer le diagnostic face à des symptômes persistants depuis quelques mois. Des examens spécifiques peuvent être prescrits au cas par cas pour confirmer le diagnostic. 

L’aggravation des symptômes est également un signe qui permet de différencier la SLA d’autres maladies du motoneurone. 

La SLA demande une prise en charge pluridisciplinaire

Il n’existe pas de traitement curatif de la SLA. La prise en charge de la maladie cible les symptômes : aide technique, kinésithérapie et médicaments antispastiques pour contrer les troubles moteurs, myorelaxants et antalgiques contre les douleurs, prise en charge de la dénutrition, orthophonie pour les troubles de la parole et de la déglutition, accompagnement psychologique… 

Même si le pronostic de la maladie reste sévère, des progrès ont été réalisés ces vingt dernières années et améliorent modestement l’espérance de vie des patients SLA : 

  • la ventilation non invasive (VNI), qui supplée la fonction respiratoire lorsqu’elle commence à décliner
  • la prescription de riluzole, médicament qui a démontré sa capacité à ralentir l’évolution des symptômes

Depuis les années 1990, les personnes atteintes de SLA bénéficient d’une prise en charge spécialisée et pluridisciplinaire à travers un réseau de centres de référence : il en existe aujourd’hui une vingtaine, répartis sur toute la France. 

Les enjeux de la recherche

Dissocier les différentes formes de SLA pour mieux les traiter

Depuis quelques années, on commence à considérer la SLA comme un syndrome, et non plus une maladie unique : l’âge de survenue des premiers symptômes, la présentation initiale bulbaire ou spinale, la rapidité d’évolution, ou encore les pathologies associées laissent en effet penser que différentes maladies du motoneurone seraient regroupées sous le nom générique de SLA. Cette hétérogénéité pourrait expliquer l’échec de nombreux essais cliniques conduits autour de nouveaux traitements. 

Un des objectifs des chercheurs est donc de dissocier l’ensemble des patients en groupes plus homogènes. La découverte récente de différentes mutations génétiques impliquées pourrait aider à mieux regrouper ceux pour lesquels la cause de la maladie est la même. Les symptômes cliniques peuvent aussi aider à différencier les patients, même si leur spécificité est imparfaite. De nouvelles perspectives seront apportées par l’identification de nouveaux biomarqueurs. 

A la recherche de biomarqueurs pertinents

L’identification de biomarqueurs biologiques ou radiologiques pourrait faciliter le diagnostic précoce de la maladie dans les familles qui comptent des personnes atteintes. Il est en effet établi que les maladies neurodégénératives causent des modifications biologiques et morphologiques plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes. Or ce stade présymptomatique représente probablement la meilleure fenêtre d’intervention thérapeutique pour prévenir le processus neurodégénératif, avant qu’il ne cause des dommages irréversibles. 

L’identification de biomarqueurs pourrait aussi aider à prédire l’évolutivité de la SLA, suivre la réponse aux traitements et évaluer l’efficacité de ceux en cours d’essais cliniques.

Plusieurs pistes sont aujourd’hui à l’étude : 

  • Celle des neurofilaments. Ces assemblages de protéines forment le cytosquelette des neurones et peuvent s’agréger dans les motoneurones en cas de SLA. Les données suggèrent une corrélation entre le taux d’une sous-partie protéique des neurofilaments retrouvée dans le sang ou le liquide céphalorachidien et l’évolution de la maladie.
  • Celle de protéines et d’ARN issues de certains types de lymphocytes dont la quantité varie en fonction de l’évolution de la maladie chez les personnes atteintes de SLA. Le suivi de leur concentration sanguine pourrait être un marqueur de la vitesse d’évolution de la maladie.
  • Celle de l’imagerie fonctionnelle, qui pourrait être utile, à terme, pour prédire la progression de la maladie. Des données expérimentales montrent que l’IRM permettrait de mesurer des paramètres d’atrophie de la moelle épinière, tandis que le PET-scan pourrait servir à suivre l’évolution de l’inflammation.

Des essais sont en cours pour valider l’intérêt de ces marqueurs, à l’image d’une étude promue par l’AP-HP, portant sur une cohorte de 80 personnes asymptomatiques, porteuses de la mutation c9orf72, et donc à risque de développer une démence fronto-temporale ou une SLA. Ces personnes ont été suivies pendant 36 mois, à la recherche de marqueurs cliniques, biologiques, de neuroimagerie, de métabolisme cérébral… Ce travail a mis en évidence de faibles altérations cognitives et structurelles très précoces, chez des sujets de moins de 40 ans, détectables en moyenne 25 ans avant le début des symptômes de leur maladie. 

Motoneurones et axones (rouge), noyaux des cellules (bleu) dans la moelle épinière. © Inserm, S. Cavagna 

Vers de nouvelles perspectives de traitement 

Jusqu’à présent de nombreux candidats médicaments ont échoué à montrer leur efficacité. Récemment, un laboratoire a renoncé à commercialiser un nouveau médicament en Europe, l’edaravone, faute d’efficacité prouvée. Il s’agit d’une molécule à action antioxydante, le stress oxydant étant impliqué dans le processus de mort cellulaire associé à la SLA. Autorisée aux Etats-Unis en 2017 chez les patients qui peuvent toujours effectuer leurs activités quotidiennes, elle est toutefois disponible en France sous forme d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU), pour des patients qui présentent les critères pour lesquels le médicament a montré une efficacité dans les essais cliniques. 

Mais dans la quête de nouveaux traitements, deux études encourageantes ont été publiées en 2020. L’une concerne l’ezogabine, un antiépileptique qui réduit l’excitabilité des motoneurones. La SLA pourrait en effet être caractérisée par une hyperexcitabilité des motoneurones centraux et périphériques. Une étude de phase II montre que ce médicament réduit cette hyperexcitabilité au niveau cortical et spinal chez des patients atteints de SLA, mais l’efficacité sur les symptômes et la progression de la maladie n’a pas encore été évaluée. 

La seconde étude porte sur l’association de deux composés, le phenylbutyrate de sodium et le taurursodiol. Le premier réduit le stress du réticulum endoplasmique, un compartiment cellulaire impliqué dans des fonctions majeures de la cellule, et le second améliore le fonctionnement des mitochondries, les petites centrales énergétiques de la cellule. Une étude clinique menée chez 137 patients a montré que cette association réduit la vitesse de leur déclin fonctionnel sur une période de 24 semaines. 

Une nouvelle vague d’innovations est par ailleurs portée par l’identification de gènes impliqués dans la SLA et par la compréhension des cascades biologiques qui interviennent dans la survenue de la maladie : chacun des mécanismes pathogènes décrits constitue une cible thérapeutique potentielle. Ainsi, plusieurs agents thérapeutiques sont étudiés pour contrer la toxicité de la version mutante de la protéine SOD1. Des essais cliniques sont en cours, dont un en phase III, pour évaluer la sécurité et l’efficacité du Tofersen. Il s’agit d’une thérapie antisens : le tofersen est un oligonucléide pouvant se fixer spécifiquement à l’ARN messager de SOD1, afin d’en inhiber la traduction et de réduire la production de la protéine correspondante. La diminution du taux de protéine SOD1 mutée dans les cellules ainsi obtenues pourrait permettre de ralentir la progression de la maladie. Les oligonucléotides sont injectés directement par voie intrathécale. Un autre traitement fondé sur la même approche est en développement. Il fait appel à un vecteur viral pour délivrer la molécule thérapeutique dans les cellules et conduire à leur expression. Les essais cliniques diront quelle stratégie est la meilleure, en termes de tolérance et d’efficacité à long terme. 


Un régime enrichi pour les patients atteints de SLA ?

Chez les patients atteints de SLA, la perte de poids est associée à un pronostic négatif. Or la moitié de ces patients sont « hypermétaboliques », une particularité qui entraîne une perte de poids importante. Dans une étude parue en 2020, des chercheurs ont testé la pertinence d’une alimentation hypercalorique pour lutter contre la perte de poids chez ces malades. Après un suivi de 18 mois, les résultats ne montrent pas d’effet statistiquement significatif pour l’ensemble des participants. Mais dans le sous-groupe des patients confrontés à une progression rapide de leur maladie, l’espérance de vie était augmentée par ce régime enrichi. 


Thérapie cellulaire et cellules souches

La thérapie cellulaire consiste à restaurer la fonction d’un tissu ou d’un organe en introduisant des cellules saines dans l’organe malade. Deux options sont envisagées afin d’appliquer cette approche innovante à la problématique de la SLA. 

La première consiste à remplacer les cellules défaillantes de l’environnement des motoneurones afin qu’elles leurs apportent des facteurs trophiques favorables à la survie de ces derniers. Pour l’heure, les chercheurs utilisent différents types de cellules issues de la moelle osseuse ou des cellules souches issues du tissu nerveux, qui sont injectées dans la moelle épinière des patients. Plusieurs études cliniques ont d’ores et déjà été conduites en Espagne, en Israël et aux Etats-Unis, mais les résultats sont mitigés. Ils encouragent à poursuivre dans cette voie en sélectionnant mieux les patients qui pourraient tirer bénéfice de cette approche, et surtout à développer des traitements standardisés, plus efficaces. 

A plus long terme, une seconde option pourrait consister à utiliser des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), spécialisées en motoneurones ou en cellules de soutien avant d’être administrées. Ces cellules thérapeutiques viendraient remplacer les motoneurones défaillants ou les cellules de leur environnement. Beaucoup d’étapes restent encore à franchir pour y parvenir. A ce stade, les chercheurs ont déjà obtenu des motoneurones dérivés d’iPS en laboratoire. Une avancée qui permet d’analyser l’effet de molécules thérapeutiques potentielles dans le cadre d’essais pré-cliniques. 

Quelle que soit l’option retenue, la difficulté associée à la mise en œuvre de la thérapie cellulaire restera d’apporter les cellules de remplacement in situ. Cela nécessite une chirurgie lourde qui pourrait être limitante pour l’utilisation clinique de ces approches. 

Pour aller plus loin

Associations de patients