Maladie de Huntington

Dossier réalisé avec la collaboration du Pr Anne-Catherine Bachoud-Levi, directrice de l’équipeNeuropsychologie interventionnelle (unité Inserm 955) et responsable du Centre national de référence maladie de Huntington à l’hôpital Henri-Mondor, Créteil – février 2016

Héréditaire, actuellement incurable, la maladie de Huntington est associée à la dégénérescence de neurones d’une partie du cerveau impliqués dans des fonctions motrices, cognitives et comportementales. Si le gène dont l’altération provoque la maladie est connu, les mécanismes qui mènent à cette neurodégénérescence ne sont pas encore élucidés. Cependant, diverses pistes thérapeutiques sont à l’étude.

Coronal FSPGR through the brain at the level of the caudate nuclei demonstrating marked reduced volume in keeping with the patient's known diagnosis of Huntington Disease.

Coronal FSPGR through the brain at the level of the caudate nuclei demonstrating marked reduced volume in keeping with the patient's known diagnosis of Huntington Disease.

La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative du système nerveux central, rare et héréditaire. Elle se manifeste par des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques qui s’aggravent progressivement jusqu’à la grabatisation et la détérioration intellectuelle sévère. Le décès survient en moyenne vingt ans après le début des symptômes.

Il s’agit d’une maladie génétique due à la mutation du gène codant pour une protéine nommée huntingtine. Elle se transmet sur un mode autosomique dominant : hériter d’une seule copie mutée du gène de la huntingtine est suffisant pour développer la maladie. Tout individu porteur de la mutation développera obligatoirement la maladie (pénétrance complète), à moins qu’il ne décède avant d’une autre pathologie. Un parent porteur de la mutation a 50% de risque de transmettre la maladie à son enfant.

La maladie débute habituellement entre 30 et 50 ans, avec des extrêmes de 1 à 80 ans. Moins de 10% des cas débutent avant l'âge de 20 ans (formes juvéniles de la maladie).

La prévalence de la maladie de Huntington est d’environ 5 cas pour 100 000 individus. Hommes et femmes sont touchés de la même façon. En France, elle concerne 18 000 personnes : environ 6 000 ont déjà des symptômes et environ 12 000 sont porteuses du gène muté mais encore asymptomatiques.

Une triade de symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques

Les symptômes de la maladie de Huntington sont nombreux et variés. Ils associent généralement des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Le type de manifestations et leur intensité sont variables d’un patient à l’autre.

Le symptôme le plus visible - mais qui n’est pas le plus invalidant - est la chorée. Elle se manifeste par des mouvements brusques et involontaires s'étendant progressivement à tous les muscles. Environ 90% des patients présentent ce symptôme. La chorée peut être augmentée par le stress, les émotions ou encore la concentration. Elle disparait le plus souvent pendant le sommeil.

Les autres symptômes moteurs correspondent à des postures anormales (dystonie), une rigidité musculaire ou encore des mouvements volontaires lents (bradykinésie). Le retentissement peut être important sur les actes de la vie quotidienne : troubles de la mastication, de la déglutition, de l’équilibre, déformations articulaires... Avec le temps, les fonctions motrices des patients se détériorent progressivement jusqu’à l’impossibilité d’effectuer certains mouvements, de se déplacer seul, de se nourrir ou même de communiquer.

Par ailleurs, les fonctions cognitives des patients déclinent progressivement jusqu’au stade de démence. Les premières manifestations sont généralement des atteintes des fonctions exécutives permettant de réaliser des tâches complexes au quotidien (mémoire de travail, attention, planification...). Le patient a du mal à organiser ses activités et ne parvient pas à réaliser deux tâches simultanément. D’autres troubles peuvent apparaitre : troubles du langage, de la perception ou de l’intégration visuelle, de la mémoire... Par ailleurs, il existe un ralentissement du traitement cognitif de l’information qui se manifeste par un allongement du temps de réaction.

© Dr. Steven Finkbeiner, Gladstone Institute of Neurological Disease, The Taube-Koret Center for Huntington's Disease Research, and the University of California San Francisco

Les patients présentent en outre des troubles psychiatriqueset comportementaux, précédant souvent les symptômes moteurs. La dépression est le symptôme le plus fréquent et le risque suicidaire est élevé chez ces patients. L’anxiété, ou encore une apathie, amènent le patient à se replier sur lui-même et à refuser toute activité. Cela complique la tâche des aidants qui cherchent justement à le stimuler. Des états psychotiques avec des délires (dans environ 10% des cas), des hallucinations (rares) ou encore des obsessions (plus de 15%) sont parfois observés. L’irritabilité, voire une agressivité menaçante, peuvent altérer les relations sociales. Des traitements symptomatiques peuvent être proposés pour chaque symptôme, imposant à la fois une prise en charge globale et spécifique.

D'autres signes de la maladie de Huntington, fréquents et invalidants, sont moins connus : perte de poids, troubles du sommeil, perte du rythme circadien. La perte de poids est souvent précoce, voire antérieure à l’apparition des autres symptômes, alors même que les apports caloriques sont normaux.

L’atteinte neurologique des patients est évaluée à l’aide de l’échelle UHDRS (Unified Huntington Disease rating Scale), une référence internationale qui évalue les symptômes moteurs, cognitifs, psychiatriques ainsi que l’état fonctionnel des patients.

Des mécanismes encore incompris 
La mutation génétique responsable de la maladie de Huntington correspond à une anomalie du nombre de répétitions d’un triplet de nucléotides (CAG) à l’extrémité du gène de la huntingtine. Plus l’extension est importante et plus le début de la maladie est précoce. En situation normale, on compte 35 copies de ce triplet. Dans les formes juvéniles, le nombre de répétitions dépasse souvent 55 et peut atteindre plus de 100. 
Cette mutation provoque une dégénérescence des neurones débutant dans le striatum, partie centrale du cerveau impliquée dans des fonctions motrices, cognitives et comportementales. Les mécanismes qui mènent à cette dégénérescence ne sont pas encore élucidés et le rôle de la huntingtine est toujours à l'étude. Selon certains chercheurs, la huntingtine mutée entrainerait la formation d'agrégats toxiques pour les neurones qui déclencherait leur mort par apoptose. Pour d’autres, c’est l’absence de huntingtine saine qui empêcherait les neurones de fonctionner correctement. Il semble par ailleurs que d’autres mécanismes contrebalancent l’effet délétère de la mutation : plusieurs gènes modificateurs sont en cours d’identification et sont associés à une maladie plus tardive ou à des symptômes moins sévères. Les produits de ces gènes modificateurs sont impliqués dans des mécanismes cellulaires très variés.

Un diagnostic clinique puis génétique

Le diagnostic de la maladie de Huntington repose sur des observations cliniques face à un patient présentant des troubles moteurs, psychiatriques et cognitifs, dans un contexte familial  pouvant évoquer la maladie. Un test génétique (analyse du gène de la huntingtine à partir d’un prélèvement sanguin) permet de confirmer le diagnostic.

Un diagnostic génétique préclinique peut être réalisé chez des personnes appartenant à une famille touchée mais ne présentant pas de symptômes. Ces personnes, potentiellement porteuses de la mutation, peuvent souhaiter connaître leur statut génétique pour plusieurs raisons : lever l’incertitude et planifier l’avenir, informer leurs enfants ou choisir d’en avoir, ou encore participer à la recherche médicale. La réalisation du test est encadrée par un conseil génétique incluant une phase d’information et de suivi par des professionnels (généticiens, neurologues, psychologues, assistantes sociales…). Un temps de réflexion est imposé avant le recueil du consentement éclairé́ et le prélèvement sanguin. En l’absence de traitement préventif et la maladie étant à ce jour incurable, moins de la moitié des personnes qui  entame la démarche iront jusqu’au bout. En cas de résultat positif, un suivi pluridisciplinaire est proposé.

Le diagnostic prénatal et préimplantatoire
Le diagnostic prénatal de la maladie de Huntington consiste à rechercher une mutation du gène de la huntingtine chez un fœtus, au cours de la grossesse. Ce test est réalisé si l’un des parents est porteur de cette anomalie. En cas de résultat positif, le couple peut choisir d’interrompre la grossesse à n’importe quel moment. Ce diagnostic est généralement réalisé́ entre 11 et 13 semaines d'aménorrhée (SA) par biopsie du trophoblaste. Le risque de fausse couche associé est d’environ 1%. Il peut également être réalisé́ par prélèvement de liquide amniotique à partir de 15-16 SA, avec un risque de fausse couche inférieur (0,5%), mais une interruption de grossesse plus tardive en cas de diagnostic défavorable.
Les parents qui ont recours à une fécondation in vitro (FIV) peuvent faire procéder à un diagnostic préimplantatoire, si l’un des parents est porteur de la mutation ou si l’un des grands-parents est atteint par la maladie. La technique consiste alors à rechercher l'anomalie génétique sur les embryons obtenus par FIV, trois jours après la fécondation, et à sélectionner un ou deux embryons sains à transférer dans l'utérus de la mère.

Une prise en charge multidisciplinaire

Il n’existe pas de traitement curatif de la maladie à ce jour. Mais des traitements symptomatiques sont efficaces. L’adhésion du patient aux soins et son maintien dans un environnement stimulant socialement et intellectuellement sont très favorables : ils peuvent permettre de stabiliser son état pendant plusieurs années.

A chaque étape de la maladie, il faut repérer les symptômes et lutter contre leurs effets grâce à l’aide de divers professionnels de santé : médecins, kinésithérapeutes, orthophonistes, psychologues, neurologues, diététicien(ne)s ou encore assistant(e)s sociales.

Des traitements médicamenteux permettent de soulager les troubles psychiatriques (antidépresseurs, thymorégulateurs, anxiolytiques, somnifères, neuroleptiques antipsychotiques…), mais également les mouvements choréiques (stabilisateurs de dopamine, neuroleptiques…). Par ailleurs, en cas de perte de poids, il est souvent nécessaire d’augmenter les apports caloriques et ceux en vitamines et en oligoéléments.

La rééducation physique (kinésithérapie, ergothérapie, psychomotricité) et orthophonique permettent de limiter les problèmes de posture et d’équilibre, mais aussi les troubles de la parole ou de la déglutition. Une activité physique régulière comme la marche à pied une heure par jour, ainsi que les activités favorisant l’équilibre, comme le Taï Chi Chuan, le yoga, la gymnastique douce ou la danse, sont recommandées.

Des mesures d’accompagnement dans la vie quotidienne sont indispensables pour répondre à la perte d’autonomie : aides de vie et leur financement, séjours de répit, orientation vers un autre lieu de vie, planification des activités du patient, aides techniques… Un reclassement professionnel est souvent nécessaire en particulier pour les métiers mettant le patient ou des tiers en danger.

Des Centres de compétences maladie de Huntington sont présents partout en France. Ils organisent l’offre de soin en relation avec le Centre national de référence maladie de Huntington situé en région parisienne, à Créteil.

Plusieurs voies de recherche

Des médicaments neuroprotecteurs

Maladie de Huntington : le potentiel thérapeutique de la triheptanoïne confirmé © Inserm, F. Mochel

Maladie de Huntington : le potentiel thérapeutique de la triheptanoïne confirmé

Si de nombreux essais évaluent la capacité de diverses molécules à protéger les neurones des patients, aucun médicament n’a montré d’efficacité à ce jour. Toutefois, une des molécules en cours d’évaluation clinique, la cystamine, aurait une tendance à la neuroprotection. Elle doit encore faire ses preuves.

Les mécanismes de la maladie de Huntington n’étant pas complètement élucidés, ces travaux progressent à tâtons. Plusieurs hypothèses sont évoquées pour expliquer la mort des neurones associées à cette maladie neurodégénérative : anomalies métaboliques, toxicité, stress oxydant, dysfonctionnement mitochondrial... Des chercheurs s’intéressent à la piste d’un dysfonctionnement du métabolisme énergétique et teste l’effet d’un médicament à base de triheptanoïne, un triglycéride, sous forme d’huile à ingérer.

La thérapie cellulaire ou greffe de neurones

Un essai clinique visant à évaluer l’intérêt de la greffe de neurones dans le traitement de la maladie de Huntington (essai MIG-HD) vient de s’achever. Coordonné par le Centre national de référence maladie de Huntington à l’hôpital Henri Mondor (AP-HP, Créteil), en relation avec l’Inserm, cet essai multicentrique international a inclus 45 patients. La technique testée a consisté à implanter dans le striatum des patients des cellules neuronales fœtales qui se différencient en neurones fonctionnels et établissent des connexions avec les neurones résiduels. Une stratégie qui ne permettra pas de guérir de la maladie, mais pourrait stabiliser ou restaurer des fonctions. Les patients ont reçu deux injections de cellules neuronales à quelques mois d’intervalles et ont été suivis pendant 20 à 40 mois. Les résultats ne sont pas encore publiés mais, lors d’un précédent essai conduit sur cinq patients, la greffe avait été bénéfique chez trois patients, entrainant une stabilisation des symptômes moteurs et cognitifs 18 mois après la greffe. Le suivi de l’ensemble des patients est prolongé à vie (POST MIG-HD).

Si les résultats de cette nouvelle étude sont positifs, il faudra envisager l’utilisation de cellules souches plutôt que celle de cellules fœtales : obtenir en quantité suffisante des cellules fœtales prélevées à 7-12 semaines de développement pour 45 patients a nécessité treize ans ! Un délai beaucoup trop long pour une application clinique. En outre, l’utilisation de cellules souches permettra de choisir des cellules immunocompétentes dans des banques, afin d’éviter un rejet de greffe. Un consortium international, Repair-HD, travaille actuellement à la préparation de ces futures cellules souches compatibles.

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La thérapie génique

Les premiers essais de thérapie génique appliqués à la maladie de Huntington ont consisté à faire produire un facteur neurotrophique (CNTF) par des cellules étrangères introduites au sein du cerveau. Il a été établi chez l’animal que ce facteur protège les neurones de la dégénérescence. Des chercheurs Inserm, en collaboration avec l’Ecole polytechnique de Lausanne, ont utilisé des cellules génétiquement modifiées pour produire ce facteur. Ils les ont enfermées dans des capsules et les ont implantées dans le cerveau de singes. Avec ce dispositif, le facteur CNTF peut sortir des capsules, mais pas les cellules. Cela  évite leur diffusion et une réaction immunitaire. Des résultats positifs ont été obtenus, avec une protection des neurones du striatum soumis à un produit entrainant leur dégradation. Ces capsules ont été testées chez six patients à l’hôpital Henri Mondor. Le traitement a été bien toléré, mais la durée de vie des cellules produisant le CNTF s’est avéré limitée dans la moitié des cas. Le suivi des patients à long terme suggère néanmoins une efficacité du CNTF. L’utilisation d’une autre technique d’administration, comme le transfert viral, devra être envisagé pour le confirmer.

En savoir plus sur la thérapie génique

Un traitement curateur ?

D’autres essais de thérapie génique ont démarré au Royaume-Uni, Allemagne et au Canada, visant à bloquer l’expression du gène de la huntingtine mutée (ISIS-HTTRx). Cette approche passe par l’injection de petites séquences d’acides nucléiques qui reconnaissent le gène muté, s’y fixent et empêchent son expression (ARN antisens). Elle réduirait drastiquement la charge de protéine huntingtine mutée dans le cerveau. En pratique, des injections ont lieu tous les quinze jours dans le liquide céphalo-rachidien des patients (injection intrathécale au niveau des lombaires), permettant une migration des ARN antisens vers le cerveau. La France est sur les rangs et réfléchit à la possibilité d’utiliser un vecteur viral pour produire ces acides nucléiques directement dans le cerveau. Une efficacité validerait l’hypothèse de la toxicité de la huntingtine mutée.

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