Vaccins et vaccination

Dossier réalisé avec la collaboration d’Odile Launay, professeur en maladies infectieuses à l’Université Paris-Descartes, coordinatrice du Centre d’investigation clinique Cochin-Pasteur (Hôpital Cochin, Paris) et du Réseau national de recherche clinique en vaccinologie (I-REIVAC), vice-présidente du Comité technique des vaccinations (HCSP) - Août 2015

La vaccination consiste à protéger un individu contre une maladie en stimulant son système immunitaire. Les vaccins préventifs permettent de prévenir l’apparition d’une maladie d’origine infectieuse. Les vaccins thérapeutiques permettent quant à eux d’aider le patient à lutter contre une maladie en cours, par exemple un cancer.

Vaccination. Seringue pré remplie. Immunothérapie active. © Inserm, M. Depardieu

Vaccination. Seringue pré remplie. Immunothérapie active.

Selon l’Organisation mondiale de la Santé, les vaccinations sauvent la vie de 2 millions de personnes chaque année dans le monde. Des campagnes internationales ont permis l’éradication de la variole, une baisse de 99% des cas de poliomyélite entre 1988 et 2003, une baisse de 40% des cas de rougeole entre 1999 et 2003. En France, grâce au vaccin, l’incidence des oreillons est passée de 859 à 9 cas pour 100 000 habitants entre 1986 et 2013.

Mais des maladies continuent de sévir à travers le monde alors que des vaccins existent : La coqueluche a resurgi aux États-Unis, en particulier en Californie, depuis 2011. La rubéole sévit en Europe de l’Est, notamment en Pologne et en Roumanie, depuis 2012. Entre 2008 et 2013, la rougeole est réapparue en force en Europe de l’Ouest, notamment en Allemagne et à l’Est de la France. Seul le maintien d’une bonne couverture vaccinale, c’est-à-dire d’un taux élevé de personnes vaccinées au sein de la population, permet de tenir ces maladies à distance.

La vaccination est bénéfique sur le plan individuel (en protégeant chaque personne vaccinée) et sur le plan collectif (en réduisant le nombre de personnes susceptibles de contribuer à la dissémination d’une maladie). Elle présente un intérêt pour la santé publique (en évitant des complications liées aux maladies concernées), mais aussi économique (en diminuant le recours aux soins, les hospitalisations, les handicaps ou encore les absences de travail...).

 

Le calendrier vaccinal  
Chaque année, le Haut conseil de la santé publique met à jour le calendrier vaccinal. Il fixe les vaccinations et rappels à effectuer en fonction de l’âge pour la population générale et dans des cas particuliers (personnes immunodéprimées, femmes enceintes, voyage à l’étranger).

Comment fonctionne un vaccin préventif ?

Une vaccination préventive consiste à administrer à un individu en bonne santé une forme atténuée ou inactivée d’un agent infectieux (ou certains de ses composants). L’objectif est de déclencher une réaction immunitaire permettant d’éviter une contamination ultérieure. La vaccination permet en effet de développer des cellules immunitaires "mémoires", capables de reconnaître immédiatement l’agent pathogène s’il venait à infecter l’individu par la suite. 

Vaccination. Comment ça marche ?

(extrait du magazine Science & Santé N°24 (mars / avril 2015)

 

 

Après l’administration du vaccin, le microbe atténué/inactivé ou ses composants (antigènes microbiens) sont captés par des cellules du système immunitaire, les cellules présentatrices d’antigène, directement sur le site d’injection. Ces cellules migrent ensuite vers le ganglion lymphatique le plus proche pour présenter les antigènes aux lymphocytes T CD4. Dans les heures qui suivent, ces derniers activent les lymphocytes T CD8 "tueurs " et les lymphocytes B producteurs d’anticorps. Cet arsenal permet d’éliminer spécifiquement les antigènes microbiens en 3 à 5 jours. En outre, quelques lymphocytes T et B mémoires et des anticorps spécifiques persistent plusieurs années dans l’organisme : ils vont le protéger contre une éventuelle future infection impliquant le même pathogène.

 

Le vaccin thérapeutique, ou immunothérapie 
Le vaccin thérapeutique n’est pas destiné à protéger un individu contre une infection, mais à l’aider à lutter contre une maladie en stimulant son système immunitaire. La méthode consiste à injecter un facteur capable de déverrouiller le système immunitaire grippé par des mécanismes de la maladie. Ce facteur peut être : des antigènes microbiens ou tumoraux, des cellules immunitaires modifiées ou encore des molécules facilitant la tâche du système immunitaire.
Cette approche thérapeutique connait un véritable engouement en cancérologie, avec des résultats prometteurs. Des essais ont également lieu en infectiologie, notamment pour lutter contre l’infection chronique par le VIH. Dans ce cas, l’objectif est de parvenir à maintenir durablement la charge virale des patients au plus bas niveau possible, en stimulant leur système immunitaire contre les cellules qui hébergent le virus.

 

De quoi est composé un vaccin ?

Si les vaccins ont longtemps été conçus de manière empirique, les progrès de la biologie cellulaire et moléculaire permettent aujourd’hui d’identifier les sous-unités des agents infectieux comportant les éléments suffisants pour provoquer une réponse du système immunitaire. Grâce à ces nouvelles connaissances, il est possible d’améliorer l’efficacité et de limiter les effets secondaires des vaccins.

Les grandes familles de vaccins

  • Les vaccins vivants atténués contiennent des agents pathogènes vivants, mais dont la virulence a été atténuée par leur mise en culture dans des conditions particulières (au froid par exemple). Ces vaccins provoquent une infection avec peu ou pas de symptômes. C’est le cas des vaccins contre la tuberculose (BCG), la varicelle ou encore le trio rougeole-oreillons-rubéole (ROR). Ces vaccins offrent une protection de longue durée après une ou deux injections. Leur immunogénicité, c’est-à-dire leur potentiel à provoquer une réponse immunitaire, est excellente, proche de celle du pathogène virulent. Néanmoins le risque infectieux de ces vaccins n’est pas nul. De ce fait, ils ne doivent pas être administrés à des personnes présentant un déficit immunitaire ou aux femmes enceintes. Par ailleurs, il n’est pas toujours possible d’atténuer la virulence d’un microbe tout en lui conservant des propriétés immunogènes : ce principe ne peut donc pas être décliné pour tous les agents infectieux contre lesquels on voudrait développer un vaccin.

Le cas des personnes immunodéprimées  
Les personnes immunodéprimées présentent un déficit immunitaire, parfois sévère, en raison de maladies héritées ou acquises (VIH, leucémie...), ou en raison d’un traitement immunosuppresseur (après une greffe par exemple). Cette situation particulière contre-indique l’utilisation de vaccins vivants susceptibles d’entrainer une maladie infectieuse vaccinale. Pour les autres types de vaccins, des schémas vaccinaux particuliers peuvent être nécessaires pour pallier la diminution de l’immunogénicité des vaccins en raison du déficit immunitaire. L’état de santé de ces individus justifie par ailleurs certaines vaccinations spécifiques, en particulier contre les infections invasives à pneumocoque ou la grippe saisonnière.

  • Les vaccins inactivés renferment des microbes entiers qui ont été tués par la chaleur ou des traitements chimiques. C’est le cas d’un vaccin injectable contre la poliomyélite. Ces vaccins ne présentent donc aucun risque infectieux, mais ils sont souvent responsables de réactions importantes (douleurs, rougeur et gonflement au point d’injection, fièvre, douleurs musculaires et articulaires).
  • Les vaccins sous-unitaires contiennent des fragments de microbe purifiés, nécessaires et suffisants pour apprendre au système immunitaire à reconnaître le germe entier. C’est le cas des vaccins contre le pneumocoque, le méningocoque ou encore la coqueluche. D’autres vaccins sous-unitaires contiennent les toxines d’origine bactérienne, traitées par la chaleur ou chimiquement pour ne plus être toxiques (anatoxines). C’est le cas des vaccins contre le tétanos et la diphtérie. Les vaccins sous-unitaires ne présentent pas de risques infectieux et sont mieux tolérés que les vaccins inactivés. Mais leur capacité à induire une réponse immunitaire peut être faible (vaccins peu immunogènes). Ils nécessitent donc plusieurs injections et des rappels pour une immunisation à long terme, ainsi que l’ajout d’adjuvants permettant d’améliorer la réponse immunitaire induite.
  • Enfin, certains vaccins sont fabriqués par génie génétique. Ils ne sont pas directement issus de l’isolement et de la purification d’un agent infectieux ou de ses composants : l’antigène est produit à partir d’un gène du microbe que l’on fait s’exprimer dans des cellules en culture.
 

Vaccins monovalents, multivalents et vaccins combinés

Il existe des vaccins monovalents et polyvalents. Les premiers immunisent contre un seul agent pathogène, alors que les seconds immunisent contre plusieurs sous-types d’un même virus ou bactérie. C’est par exemple le cas des vaccins contre les infections à pneumocoque Prevenar 13® et Pneumo 23® qui contiennent des antigènes de plusieurs sous-types de pneumocoques, immunisant respectivement contre 13 et 23 sérotypes différents.

Il existe également des vaccins combinés (ou en association) qui renferment des antigènes de plusieurs agents infectieux différents. Par exemple, le vaccin ROR protège contre la rougeole, la rubéole et les oreillons.

Et quoi d’autre ?

En plus du/des antigène(s) microbien(s) qui en constitue(nt) le principe actif, un vaccin contient :

  • Des stabilisateurs qui garantissent le maintien de la qualité du vaccin après sa production. Ils empêchent la dégradation de l’agent pathogène ou de ses fragments, empêchent leur adhésion aux parois du flacon... Il s’agit le plus souvent de sucres (lactose, saccharose), d’acides aminés (glycine) ou de protéines (albumine, gélatine).
  • Des conservateurs qui préviennent toute prolifération bactérienne ou fongique.
  • Un diluant, le plus souvent de l’eau ou une solution saline stérile, pour diluer le vaccin avant son administration.
  • Et, le plus souvent sauf pour les vaccins vivants atténués, un adjuvant utilisé pour augmenter la réponse immunitaire contre l’antigène microbien.

Le rôle de l’adjuvant

Il existe deux sortes de réponses immunitaires. L’une est dite "innée", locale et rapide, mais elle n’est pas spécifique de l’agent infectieux à éliminer. La seconde, qui dépend de l’activation de la première, est plus lente à se mettre en marche. Mais elle est plus efficace et, surtout, spécifique du pathogène " repéré ". C’est cette seconde forme d’immunité, dite adaptative ou spécifique, qui est sollicitée par la vaccination. C’est en effet la seule qui permet d’obtenir des cellules immunitaires gardant l’agent pathogène en mémoire pendant plusieurs années.

Les adjuvants stimulent la réponse immunitaire innée nécessaire à l’activation de la réponse spécifique dont dépend le succès de la vaccination. Les vaccins vivants sont très immunogènes et se passent d’adjuvant. Mais la plupart des autres vaccins ne provoquent pas de réponse innée suffisante, d’où la nécessité d’ajouter un adjuvant. Les adjuvants peuvent en outre permettre de limiter les doses d’antigènes à administrer, de réduire le nombre d’injections nécessaires pour une bonne immunisation, ou encore renforcer la réponse immunitaire chez les faibles répondeurs (personnes immunodéprimées, âgées…).

En France, 26 vaccins (correspondant à 13 millions de doses administrées en 2012) ne contiennent pas d’adjuvant, 30 vaccins (10 millions de doses en 2012) en contiennent.

Les adjuvants les plus utilisés compte tenu de nombreuses données en faveur de leur sécurité sont les sels d’aluminium. Et depuis les années 90, de nouveaux adjuvants ont vu le jour : le squalène (précurseur des stéroïdes), des dérivés bactériens ou encore des vésicules artificielles composées de lipides et incluant ou non des protéines virales (liposomes et virosomes). Ils sont développés pour les situations où l’aluminium n’est pas efficace (par exemple dans le vaccin contre la grippe) ou pour augmenter encore l’effet de l’aluminium (par exemple dans l’un des vaccins anti-HPV).

L’adjuvant à base d’aluminium en questions 
Des réticences vaccinales se fondent sur la présence d’adjuvant à base de sels d’aluminium dans certains vaccins. Utilisés depuis les années 20, ces sels sont en effet associés à des cas rarissimes de myofasciite à macrophages chez des adultes, une maladie caractérisée par des lésions du muscle associées à une infiltration de macrophages imprégnés d’aluminium. Les personnes présentant ces lésions peuvent souffrir de douleurs, d’une faiblesse, de fatigue et de troubles neurologiques. 
En France, environ 500 cas de myofasciite à macrophages ont été reconnus par le centre de référence à Nancy entre 2002 et 2013. Les causes de la maladie sont mal connues et les chercheurs suspectent une prédisposition génétique qui empêcherait l’élimination naturelle de l’aluminium chez les individus touchés. L’Agence nationale de sécurité du médicament (Ansm) cherche à clarifier cette association : en 2013, elle a accordé à une équipe Inserm un financement pour étudier le trajet et l’histoire de l’aluminium dans l’organisme, ainsi que l’impact de ces sels sur des modèles animaux et chez l’Homme.

Pourquoi se faire vacciner ?

Un bénéfice individuel, mais aussi collectif

La diffusion d’une maladie contagieuse au sein d’une population est directement liée à la proportion de sujets susceptibles de la contracter : ainsi, plus le nombre de personnes vaccinées augmente, plus le risque de transmission diminue. Et lorsque ce nombre devient très important, les personnes immunisées font barrage entre les individus contagieux et les individus non immunisés. Le pathogène cesse alors de circuler dans la population. Une telle protection de groupe protège donc les sujets vaccinés, mais aussi les non vaccinés.

Cette stratégie a déjà permis d’éliminer la variole, en France et à travers le monde. Elle permet en outre de limiter la diffusion de nombreux autres germes et pourrait conduire à l’élimination de maladies comme la rougeole ou l’hépatite B. L’OMS a élaboré un plan d’action en ce sens. 

De l’importance des objectifs de couverture vaccinale : exemples de la rougeole et de la diphtérie

En France, plus de 23 000 cas de rougeole ont été comptabilisés entre 2008 et 2012 (en trois vagues épidémiques), entrainant plus de 1 000 pneumopathies graves, 30 complications neurologiques (encéphalite ou myélite) et 10 décès. Pour éliminer la rougeole, il faudrait qu’au moins 95% de la population ait reçu 2 doses de vaccin à l’âge de 24 mois. Sila couverture vaccinale ne cesse de progresser et atteint désormais les 90%, elle reste insuffisante. La très grande majorité des personnes contaminées au cours de ces récentes épidémies n’étaient pas vaccinées (80% des cas), ou insuffisamment vaccinées (1 seule dose de vaccin). Néanmoins, 5% d’entre elles avaient reçu les deux doses recommandées par le calendrier vaccinal et étaient donc vraisemblablement des mauvais répondeurs au vaccin. Elles auraient probablement été protégées de l’infection si la couverture avait été optimale, empêchant la circulation du virus.

Quant à la diphtérie, elle a quasiment disparu du paysage européen après avoir fait des ravages chez les enfants au 19ème siècle. Elle continue toutefois à sévir ailleurs, provoquant des épidémies  dans certains pays comme l’Algérie, des pays de l’ex URSS ou encore la Thaïlande dans les années 90. Entre 2002 et 2012, l'Institut de veille sanitaire a recensé neuf cas en France (dont huit importés) chez des sujets non ou mal vaccinés. En 2015, un enfant de 6 ans non vacciné est décédé de la maladie en Espagne. La vaccination systématique permet de tenir la maladie à distance, pour soi et les autres.

En France, l’Institut de veille sanitaire a la mission de suivre et d’évaluer la couverture vaccinale (la proportion de personnes vaccinées) pour tous les vaccins et dans tous les groupes cibles de la population. La réalisation de ce travail s’effectue en partenariat avec différentes institutions et fait l’objet de collaborations au niveau Européen. Les données produites sont mises à jour régulièrement.

Pourquoi se faire vacciner chaque année contre la grippe ? 
Il existe des dizaines de sous-types de virus de la grippe et les souches varient d’une année sur l’autre. Leur circulation (en particulier celles des souches qui peuvent infecter l’Homme) est surveillée par l’OMS qui détermine quelques mois avant la saison grippale quelles sont les trois ou quatre souches principales à intégrer au vaccin de l’année. Le vaccin est donc différent d’une année sur l’autre. La survenue de dernière minute d’une souche inattendue et non intégrée au vaccin peut réduire l’efficacité de ce dernier.

Le vaccin : une obligation ?

Certaines vaccinations sont obligatoires et d’autres recommandées, sans que cette position des pouvoirs publics soit liée au risque de la maladie visée. De fait, les plus anciens vaccins sont obligatoires alors que les plus récents sont recommandés. L’explication est historique : les premières vaccinations ont été mises en place en France à une époque où les épidémies étaient très présentes et le niveau sanitaire de la population médiocre (vaccination contre la variole en 1902, contre la diphtérie en 1938, contre le tétanos en 1940, contre la tuberculose en 1950, puis contre la poliomyélite en 1964). C’est pourquoi elles ont été rendues obligatoires. L’obligation de vaccination antivariolique a été levée en 1984, après éradication de la maladie à l'échelle mondiale. L’obligation de vaccination contre la tuberculose a quant à elle été suspendue en France en 2007. A partir de 1969 et l’arrivée du vaccin antigrippal, les nouvelles vaccinations disponibles ont été proposées à la population sur la base d’une recommandation, et non plus d’une obligation.

Le Programme national d’amélioration de la politique vaccinale 2012-2017 étudie actuellement la question du maintien des obligations toujours existantes. En effet, seuls deux pays d’Europe ont des obligations vaccinales : la France et l’Italie.

Identifier les réticences à la vaccination

En 2010, 61% des Français avaient une opinion favorable au sujet des vaccins, contre 90% cinq ans plus tôt. En cause : diverses polémiques concernant certains vaccins. Néanmoins, la confiance regagne du terrain avec 79% d’opinions favorables en 2014 selon des enquêtes comparables conduites par l’Institut national de prévention et d’éducation pour la santé (Inpes). La défiance persiste chez certaines personnes qui critiquent l’efficacité et la sécurité de ces produits. Des travaux montrent que deux profils témoignent davantage de méfiance :

  • des personnes à faible revenu et faible niveau d’étude, mal informées sur l’intérêt de la vaccination, en particulier les hommes âgés ou les migrants,
  • une population au contraire très informée, aisée et éduquée, qui revendique un libre choix en évaluant le rapport bénéfice/risque du vaccin et en comptant parfois sur les autres pour être protégés.

Ces travaux sont importants pour mieux cibler l’information relative à l’intérêt individuel et collectif de la vaccination qui est dispensée aux différents sous-groupes de la population.

Les vaccins de demain

La recherche vaccinale a de beaux jours devant elle. D’abord parce que de nombreuses maladies contagieuses comme le sida, l’hépatite C, le chikungunya, le Sras, le Mers, Ebola... continuent à se propager faute de vaccin. Ensuite parce que plusieurs cancers sont associés à des infections : à papillomavirus (HPV) pour le cancer de l’utérus, au virus de l’hépatite C pour le cancer du foie, au virus d’Epstein-Barr pour certains lymphomes, à Helicobacter pylori pour le cancer de l’estomac... Développer des vaccins contre tous ces virus, comme cela a été fait dans le cas du HPV, permettrait donc de réduire l’incidence de certains cancers. Enfin, parce que le vaccin thérapeutique n’en est qu’à ses débuts et s’annonce comme une petite révolution du 21e siècle. Les résultats déjà obtenus dans le domaine du cancer sont majeurs et des travaux sont en cours dans d’autres domaines (maladie d’Alzheimer, maladies auto-immunes, sida).

Par ailleurs, il est encore possible d’améliorer le confort, la tolérance et l’efficacité des vaccins déjà existant. Ainsi, un nouveau vaccin contre le zona protège les plus de 50 ans à 97,2 %, alors que celui utilisé jusque-là montrait une efficacité d’à peine 50%, tombant à 37% après 70 ans.

De nouvelles stratégies de conception

Plusieurs pistes sont explorées pour rendre les vaccins plus efficaces ou pour en créer de nouveaux, en particulier contre des agents infectieux qu’on ne sait pas inactiver :

  • la neutralisation par génie génétique : Il s’agit de rendre une souche infectieuse inoffensive en inactivant les gènes qui le rendent pathogène.
  • les vaccins recombinants et les microbes " présentoirs " : Cette technique consiste à faire exprimer des antigènes de différents agents pathogènes par un seul et unique germe, le plus souvent un virus anodin qui servirait de vecteur.
  • la vaccination génétique : Cette variante de la thérapie génique consiste à insérer un fragment d’ADN ou d’ARN codant pour un antigène vaccinal directement dans des cellules de la personne à vacciner.
  • les vaccins chimériques : Cette technique consiste à insérer des gènes du virus contre lequel on veut induire une réponse immunitaire dans le génome d’une souche vaccinale efficace, déjà utilisée en routine. C’est le cas du vaccin contre la dengue qui sera commercialisé d’ici 2016. Il est composé du cœur du virus de la fièvre jaune et d'une enveloppe comprenant des protéines des quatre virus de la dengue. Cette approche est également utilisée pour développer des vaccins contre le virus du Nil occidental et contre celui de l'encéphalite japonaise. Un vaccin chimérique contre le virus Ebola, élaboré à partir du vaccin contre la rougeole, est également en développement à l’Institut Pasteur.

Plusieurs pistes d’amélioration

Améliorer le confort et la sécurité des vaccins est une préoccupation permanente. Pour cela des laboratoires travaillent sur des alternatives à la piqûre, comme l’utilisation de patchs cutanés ou encore l’administration par voie muqueuse (orale, nasale, sublinguale, rectale ou vaginale). Certains vaccins sont d’ailleurs déjà administrés par voie orale (rotavirus) ou par voie intra-nasale (vaccin vivant atténué contre la grippe).

Les chercheurs développent également de nouveaux adjuvants ou d’autres stratégies qui permettent de réduire le risque de non réponse au vaccin. Récemment, une équipe Inserm a montré que l’administration d’un vaccin thérapeutique par voie cutanée, après avoir provoqué des microperforations de la peau à l’aide d’un laser, était suffisamment immunogène, même  en l’absence d’adjuvant. Cette stratégie se fonde sur le fait que le derme est très riche en cellules présentatrices d’antigènes qui déclenchent la réaction immunitaire.

 

Le VIH : un défi à relever

Malheureusement il ne suffit pas de décider de développer un vaccin pour y arriver, et les chercheurs se heurtent parfois à des difficultés majeures. C’est par exemple le cas concernant la mise au point d’un vaccin contre le VIH. Ce virus mute rapidement, ce qui rend très difficile l’identification d’antigènes communs aux différents types et sous-types du virus. En outre, il se niche dans les cellules qui sont censées l’éliminer. Des dizaines d’essais cliniques ont eu lieu à ce jour, sans résultats concluants. La stratégie actuelle consiste à associer plusieurs candidats-vaccins afin d’optimiser les réponses immunitaires. Un essai vaccinal a été lancé en France en 2014, par l'Institut de recherche vaccinale et l'Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites (ANRS). Il devrait se poursuivre jusqu’en mars 2016.

Premiers vaccins contre le paludisme et la dengue, et d’autres sur les rails

Un premier vaccin contre le paludisme devrait bientôt être commercialisé. Il a en effet reçu un avis favorable de l’Agence européenne du médicament. Il ne protège que contre 30% des formes graves de la maladie, mais c’est le meilleur résultat obtenu jusque-là. La mise au point d’un vaccin contre le paludisme est rendu difficile par la complexité de l’agent infectieux responsable de la maladie, Plasmodium falciparum. Il s’agit en effet d’un parasite et non d’un virus ou d’une bactérie. Son génome code pour plus de 5 000 protéines dont l’expression varie fortement en fonction du stade de cycle de vie du parasite. Autant dire qu’extraire des antigènes permettant de protéger contre toutes les formes de cet agent infectieux est compliqué.

Un vaccin contre la dengue arrivera également sur le marché d’ici 2016. Il protège contre la maladie avec une efficacité de 60% en moyenne. Si cette efficacité est  variable selon le sérotype viral, le vaccin réduit de 95% le nombre de cas graves et de 80% le recours à l’hospitalisation.

Par ailleurs, un vaccin contre Clostridium difficile est en phase III de développement. Les toxines de C. difficile provoquent des affections gastro-intestinales pouvant causer la mort chez environ 8 % à 15 % des personnes infectées, en particulier chez des sujets âgés ou encore des personnes hospitalisées (infections nosocomiales).  Différents vaccins contre le virus Ebola sont également en cours de développement. D’autres sont également à l’étude, comme celui contre le chikungunya.

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Actualités

Communiqués de presse

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Ouvrage

Vaccination : agression ou protection ? D’Annick Guimezanes et Marion Mathieu - Un livre de la collection Choc Santé, publiée par éditions du Muscadier en partenariat avec l’Inserm

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