Tuberculose

Jadis appelée phtisie, ce qui signifiait "dépérissement", la tuberculose est connue depuis l’Antiquité : Hippocrate en décrit déjà les différentes formes au Ve siècle avant notre ère.

Dossier réalisé en collaboration avec Camille Locht, microbiologiste et directeur du Centre d’Infection et Immunité de Lille (Unité Inserm 1019) à l’Institut Pasteur de Lille - Janvier 2011. 


Il faut attendre 1882 pour que le germe responsable de cette maladie soit identifié par le médecin allemand Robert Koch : il s’agit d’un bacille tuberculeux de la famille des mycobactéries, Mycobacterium tuberculosis, mais que l’on désigne souvent par le nom de son découvreur, le bacille de Koch.

Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis

À la fin du XXe siècle, on a pensé que l’épidémie était sous contrôle dans l’hémisphère Nord. Mais le développement du sida, qui aggrave le risque d’infection, et la multiplication de souches résistantes au traitement font de la tuberculose un enjeu de santé publique pour notre siècle, et cela à l’échelle mondiale.

Toux chronique et fièvre

La forme pulmonaire de la tuberculose est largement dominante, mais d’autres régions de l’organisme peuvent être atteintes : on observe des formes méningées, cutanées, rénales, intestinales ou génitales par exemple, que l’on appelle des "tuberculoses extra-pulmonaires". Pour la forme pulmonaire, les principaux signes permettant de suspecter la présence de la maladie sont une toux chronique, une fièvre persistante avec sueurs nocturnes, des émissions de sang lors de la toux et une perte de poids. Les symptômes sont plus variables pour les formes extra-pulmonaires.

 

90 % de tuberculoses silencieuses
On estime que 90 % des personnes infectées par le bacille de Koch ne développent pas une tuberculose : elles sont donc asymptomatiques. Mais cela ne signifie pas qu’elles seront épargnées. En effet, le bacille peut rester "dormant" durant de nombreuses années et se réveiller pour développer l’infection à l’occasion de l’affaiblissement du système immunitaire du porteur (VIH, chimiothérapie, etc.). Le test actuel de dépistage cutané (test Mantoux) ne permet pas de déceler avec certitude un porteur sain, car il produit parfois des faux négatifs et des faux positifs et ne permet pas de distinguer les patients vaccinés par le BCG de ceux infectés.

Le poumon, porte d’entrée de la maladie

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Camille Locht, directeur de l'unité Inserm 629 "Mécanismes moléculaires de la pathogenèse bactérienne", Institut Pasteur de Lille

Le réservoir de Mycobacterium tuberculosis est l’homme atteint par une tuberculose active. Mais le bacille est très résistant : il peut par exemple survivre plusieurs semaines dans un crachat, ou plusieurs mois dans la terre. Quelques bactéries suffisent à propager l’infection. Certaines souches proches, comme M. bovis, peuvent trouver comme réservoir des cheptels d’animaux domestiques et se transmettre par voie alimentaire.
Le poumon est la principale porte d’entrée du germe dans la tuberculose latente et la principale localisation de l’infection dans la tuberculose maladie (c’est-à-dire symptomatique).

Le bacille se multiplie dans les macrophages alvéolaires des poumons ; en cas de forte infection les bactéries peuvent déborder les défenses ganglionnaires et se répandre dans l’organisme par voie lymphatique et sanguine.
La tuberculose se propage par les voies aériennes : une toux, un éternuement, un crachat, voire une simple discussion trop proche de son interlocuteur projettent les bacilles tuberculeux dans l’air ambiant. La personne qui inhale ces gouttelettes en suspension devient à son tour infectée. On estime qu’un sujet infecté et non traité peut ainsi contaminer 10 à 15 autres personnes en l’espace d’une année. Les déplacements de population (migrations économiques, exils politiques, tourisme, mondialisation des échanges) favorisent la dissémination de la tuberculose sur toute la planète.

4 000 gènes pour un bacille
En 1998, l’Institut Pasteur (France) et le Sanger Center (Royaume-Uni) ont séquencé le génome de Mycobacterium tuberculosis. Il compte 4 411 529 paires de bases et environ 4 000 gènes, soit un génome plutôt "riche" pour le monde bactérien. Depuis cette date, les microbiologistes du monde entier scrutent chaque élément de l’ADN tuberculeux. Il est en effet probable que la croissance lente de la bactérie, sa capacité de latence et de réactivation ainsi que sa plus ou moins forte résistance au traitement soient autant de caractéristiques inscrites dans le génome bactérien. Un consortium international incluant notamment des équipes de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Université de Toulouse a ainsi identifié en 2010 dix gènes de virulence du bacille de la tuberculose, dont l’inactivation serait susceptible d’atténuer l’agressivité du microbe.

Dépistage et diagnostic

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Priscille Brodin, Responsable Equipe Avenir Unité Inserm 1019 - CNRS UMR 8204, Centre d'infection et immunité Lille, CIIL - Equipe 12 - Institut Pasteur de Lille

Le dépistage de la tuberculose latente peut être proposé à des sujets à risque : personnes ayant été en contact avec un malade, patients immunodéprimés ou enfants de moins de quinze ans vivant dans une zone à forte prévalence. Le test dit de Mantoux ou test d’intradermoréaction à la turberculine présente cependant des résultats difficiles à interpréter. En 2007, la Haute Autorité de Santé a donné en France un avis favorable aux tests de tuberculose par détection de la production d’interféron gamma. Mais ils ne sont pas proposés en médecine de ville ni remboursés.
Le diagnostic de la tuberculose maladie est proposé quand le patient souffre depuis plusieurs semaines de symptômes pulmonaires ne pouvant être expliqués par une autre pathologie infectieuse (ou tumorale). Le premier examen est une radio du thorax : un spécialiste peut alors étudier la présence d’anomalies typiques de la maladie dans sa forme pulmonaire. Le diagnostic de certitude est microbiologique. On réalise un examen cytobactériologique des crachats (ECBC) sur trois jours consécutifs, avec mise en culture. En cas de négativité du résultat on peut pratiquer un contrôle sur des prélèvements par tubage gastrique ou fibroscopie bronchique.

Un tiers de la population mondiale infectée

Selon les données 2010 de l’OMS, un tiers de la population mondiale est actuellement infectée par le bacille de Koch. Entre 5 à 10 % des sujets infectés - et indemnes par ailleurs du VIH, le virus du sida - développent la maladie et deviennent contagieux.
En 2009, 9,4 millions d’infections étaient signalées dans le monde, pour un total de 14 millions de malades, soit une nouvelle personne infectée à chaque seconde. L’Asie du Sud-Est (35 %) et l’Afrique subsaharienne (30 %) représentent à elles seules les deux-tiers des cas. Cette même année, 1,7 million de personnes ont perdu la vie des suites de la tuberculose, dont 380 000 vivant avec le VIH. L’incidence mondiale tend cependant à décroître depuis le milieu des années 2000 (pic en 2004), mais elle est plus que compensée par la croissance démographique : le nombre de nouveaux cas continue donc d’augmenter.
L’objectif de l’OMS dans son plan mondial "Halte à la tuberculose" 2006-2015 est de réduire la prévalence et la mortalité mondiales de 50 % en 2015 par rapport à 1990, et à plus long terme, en 2050, d’éliminer la tuberculose en tant que problème de santé publique.

En France : la tuberculose, une "maladie sociale" ?
En France, la tuberculose est une maladie à déclaration obligatoire depuis 1964. Selon les dernières données de l’Institut de veille sanitaire (année 2008), on compte 5758 cas déclarés annuellement, soit 9 cas pour 100 000 habitants. Un chiffre qui a diminué de moitié en 20 ans et est stable depuis quelques années. La forme pulmonaire représente 70 % des cas de tuberculose. Environ la moitié (51 %) des malades concernés sont nés en France, 17 % en Afrique subsaharienne, 15 % en Afrique du Nord, 7 % en Asie et 5 % en Europe. L’Ile-de-France à elle seule représente près de 40 % des cas recensés en France métropolitaine, formant avec la Guyane une des principales régions atteintes.

Des souches de plus en plus résistantes aux traitements

Après les cures de repos et de soleil en sanatoriums, les antibiotiques sont devenus dans les années 1950 le principal rempart thérapeutique contre la tuberculose. Une association d’antibiotiques est utilisée pour soigner les tuberculeux, mais ce traitement est long : de 6 mois à deux ans selon l’état de l’infection et la réponse du patient.

Modélisation de la protéine EthR, nouvelle cible thérapeutique de la tuberculose

Modélisation de la protéine EthR, nouvelle cible thérapeutique de la tuberculose

Dans tous les pays, on détecte aujourd’hui des souches tuberculeuses qui résistent à un médicament utilisé seul, à plusieurs médicaments (multirésistance) dont les deux plus efficaces (isiozanide et rifampicine), voire à tous les médicaments existants (ultrarésistance) y compris les antibiotiques de seconde intention, les fluoroquinolones et les antituberculeux injectables. Environ un demi-million de nouveaux cas de tuberculose diagnostiqués chaque année sont multirésitants. La proportion atteint 22 % dans les pays de l’ex URSS.

La multirésistance s’installe en raison d’un traitement suivi de manière irrégulière ou partielle. Plusieurs situations sont possibles : les malades omettent de prendre leur médicament car ils se sentent mieux après quelques mois ; les médecins ne prescrivent pas le schéma thérapeutique adapté au patient ; l’approvisionnement en antibiotiques n’est pas continu (zone d’instabilité ou de grande pauvreté).

La multirésistance est aussi une conséquence plus générale de l’évolution par sélection naturelle : face à une pression sélective de leur environnement (vaccins, antibiotiques), certaines bactéries s’adaptent pour se répandre plus aisément.

Il est possible de soigner une tuberculose multirésistante, mais le traitement est long (deux ans), le prix élevé (cent fois le coût d’un traitement normal) et les effets secondaires plus marqués pour le malade.

 

Affaiblir le germe plutôt que renforcer le traitement
Comment lutter contre la multirésistance du bacille de Koch ? Au printemps 2009, une équipe de chercheurs coordonnée par Alain Baulard et Benoit Déprez (Inserm, CIIL, Institut Pasteur de Lille, CNRS) a proposé une voie thérapeutique nouvelle. Ces chercheurs ont identifié quelques années plus tôt un gène de Mycobacterium tuberculosis qui contrôle sa sensibilité à certains antibiotiques. Abaisser le contrôle opéré par ce gène doit logiquement conduire à affaiblir le bacille. Le consortium de recherche a ainsi conçu, synthétisé et testé une molécule capable de modifier la sensibilité du germe à plusieurs antibiotiques antituberculeux -dont l’éthionamide- utilisés dans le traitement de multirésistances. Les premiers essais sur l’homme sont envisagés pour 2012.

Facteurs de risque

La tuberculose touche surtout les populations urbaines, les personnes âgées, les sujets en situation de précarité, les migrants et les patients séropositifs. On parle d’une "maladie sociale" car elle se propage préférentiellement chez les communautés défavorisées et les individus désocialisés.
La co-infection par le VIH et le bacille de Koch augmente la probabilité de développer tuberculose : ils tendent à accélérer mutuellement leur progression dans l’organisme, le premier affaiblissant les barrières immunitaires qui forment une résistance parfois efficace au second. Leur association est donc meurtrière : une personne séropositive a beaucoup plus de risque de contracter la maladie et de subir une infection pulmonaire ou extra-pulmonaire. La tuberculose est ainsi une cause majeure de mortalité chez les séropositifs, responsable d’environ 13 % des décès à l’échelle mondiale (OMS).
Le sida n’est pas le seul concerné : les pathologies et traitements qui affaiblissent les défenses immunitaires augmentent la probabilité de réveiller une tuberculose latente. C’est le cas par exemple des médications destinées à augmenter la tolérance aux greffes.
Le risque de mortalité est plus élevé en cas de tuberculose multirésistante. Les patients très jeunes ou très âgés sont aussi plus fragiles. On observe une légère surmortalité chez l’homme par rapport à la femme.

Prévention et vaccin

Souche atténuée du bacille vivant à l’origine du vaccin

Souche atténuée du bacille vivant à l’origine du vaccin

La prévention de la transmission implique d’éviter le contact avec les sujets infectés, ce qui présuppose un diagnostic le plus précoce possible et un isolement thérapeutique du patient pendant la phase où il est contagieux. En milieu hospitalier, diverses mesures prophylactiques sont appliquées : port du masque (patient, personnel, visiteurs), aération et exposition à la lumière du jour de la chambre, irradiation par ultraviolet (UV-C) auxquels le bacille est sensible, etc.
Le seul vaccin contre la tuberculose actuellement disponible est connu sous le nom de BCG, (bacille de Calmette et Guérin). Il a été mis au point au début du XXe siècle par deux chercheurs français, en atténuant le germe tuberculeux bovin (M. bovis). Le vaccin limite sans l’annuler le risque de développer l’infection tuberculeuse : il est surtout efficace pour prévenir les formes graves chez les jeunes enfants (90 % d’efficacité). Après avoir été obligatoire en France de 1950 à 2007, le BCG fait désormais l’objet d’une recommandation pour les seules populations à risque dans notre pays.

 

TB-VAC : vers un vaccin plus efficace

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"A bord du Nanotilus : Tuberculose, le bacille fait de la résistance". L'équipage du Nanotilus est confronté à la tuberculose... Extrait de la série "A bord du Nanotilus". Durée : 2min 31 sec

TB-VAC est le nom d’un consortium international rassemblant une quarantaine de laboratoires académiques et industriels en Europe. Son objectif : développer des vaccins plus efficaces que le BCG. La mise au point de candidats-vaccins suit différentes pistes : exploration de nouveaux antigènes, ingénierie génétique du bacille de Koch, optimisation des voies d’administration.

Pour aller plus loin

Actualité

La tuberculose, nouveau combat pour les chercheurs (28 septembre 2011)

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