Tuberculose

Dossier réalisé en collaboration avec Camille Locht, microbiologiste et directeur du Centre d’Infection et Immunité de Lille (Unité Inserm 1019) à l’Institut Pasteur de Lille – mise à jour juillet 2016

Selon l’OMS, un tiers de la population mondiale serait infecté par la bactérie responsable de la tuberculose. La maladie serait à l’origine d’1,5 millions de décès pour la seule année 2014, dont 400 000 décès de personnes atteintes d’une tuberculose associée à une infection par le VIH. Pour en finir avec cette maladie infectieuse, les chercheurs s’attèlent à la mise au point de nouveaux vaccins ainsi qu’au développement d’antibiotiques et d’outils diagnostics plus performants. 

La tuberculose est une maladie infectieuse due à la bactérie Mycobacterium tuberculosis, aussi nommée  bacille de Koch d’après le nom de son découvreur.

Le plus souvent, la tuberculose touche les poumons. On parle alors de tuberculose pulmonaire. Cette forme de la maladie est caractérisée par :

  • une toux chronique accompagnée d’expectorations (crachats), parfois teintées de sang,
  • des douleurs dans la poitrine,
  • une fièvre, peu intense mais persistante, ainsi que des sueurs nocturnes,
  • une perte de poids et une faiblesse générale.

© NIAID, Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis

Plus rarement, dans environ 15% des cas, l’infection peut affecter d’autres régions de l’organisme : le rein, le cerveau, l’intestin, les os… Les symptômes associés à ces formes extra-pulmonaires de la tuberculose sont variables.

Dans environ 90% des cas, les personnes infectées par le bacille de Koch ne développent pas la maladie.  Le bacille peut rester "dormant" dans leur organisme durant des années. Ils sont alors asymptomatiques et ne sont pas contagieux. On parle alors de tuberculose latente.  Mais dans 5 à 10% des cas, le bacille va finir par se réveiller. La tuberculose devient alors active, symptomatique et contagieuse. C’est la tuberculose maladie. Les personnes dont le système immunitaire est affaibli, telles que les personnes vivant avec le VIH, celles souffrant de malnutrition ou de diabète, les fumeurs, ou encore les patients sous traitement immunosuppresseur, ont un risque beaucoup plus élevé de développer la maladie.

Un tiers de la population mondiale infectée

Contrairement aux formes extra-pulmonaires, la tuberculose pulmonaire est très contagieuse. Quelques bactéries suffisent à propager l’infection.

Le bacille de Koch se propage essentiellement par voie aérienne : une toux, un éternuement, un crachat, voire une simple discussion, projettent les bactéries dans l’air ambiant. Les personnes qui les inhalent deviennent à leur tour infectées. On estime qu’un patient infecté et non traité peut ainsi contaminer 10 à 15 autres personnes en l’espace d’une année. Les déplacements de population (migrations économiques, exils politiques, tourisme, mondialisation des échanges) favorisent la dissémination de la tuberculose sur toute la planète.

Et si le principal réservoir de Mycobacterium tuberculosis est l’homme atteint par une tuberculose active, le bacille est très résistant : il peut par exemple survivre plusieurs semaines dans un crachat, ou plusieurs mois dans la terre. Des cheptels d’animaux domestiques peuvent en outre constituer de bons réservoirs pour certaines souches proches, telles que M. bovis, créant un risque de transmission par voie alimentaire.

Au total, un tiers de la population mondiale serait actuellement infecté par le bacille de Koch selon l’OMS, avec  9,4 millions nouvelles infections et 1,5 millions de décès associés à la maladie en 2014. Ces chiffres font de la tuberculose la seconde maladie due à un agent infectieux unique la plus meurtrière, après le sida. Pour certains, il s’agit même de la première cause de décès par infection, car on ne meure pas du sida mais des infections liées à l’immunodéficience induite par le VIH.

La tuberculose est présente partout dans le monde. En 2014, le plus grand nombre de nouveaux cas a été enregistré en Asie du Sud-Est et dans la Région du Pacifique occidental (58% des nouveaux cas). L’Afrique compte cependant la plus grande incidence, avec plus de 281 cas pour 100 000 habitants en 2014.

En France, des disparités territoriales et populationnelles
En France, la tuberculose est une maladie à déclaration obligatoire depuis 1964. En 2014, 4 827 nouveaux cas ont été déclarés, contre 6 714 en 2000. L’Ile-de-France compte à elle seule 36% des cas (1 747 cas), formant avec la Guyane une des principales régions atteintes. La maladie touche principalement les populations en situation de précarité, les migrants en provenance de régions comme l’Afrique subsaharienne et les personnes âgées.
Pour en savoir plus sur l’épidémiologie de la tuberculose en France

L’incidence mondiale de la tuberculose tend cependant à décroître, avec une diminution du nombre de nouveau cas de 18% depuis 2000. Quant à la mortalité associée, elle a quasiment été divisée par 2  depuis 1990. En mai 2014, l’Assemblée mondiale de la Santé, convoquée par l’OMS, a approuvé une stratégie visant à mettre un terme à l’épidémie mondiale de tuberculose : l’objectif est de réduire de 95% le nombre des décès et de 90% l’incidence de la maladie d’ici à 2035.

Pour en savoir plus sur la stratégie de l’OMS : Mettre fin à la tuberculose d'ici 2035

Facteurs de risque

La tuberculose touche surtout les populations urbaines, les personnes âgées, les sujets en situation de précarité, les migrants et les patients infectées par le VIH. On parle d’une maladie sociale car elle se propage préférentiellement chez les communautés défavorisées et les individus désocialisés.

Toujours selon les données de l’OMS, au moins un tiers des personnes vivant avec le VIH dans le monde seraient infectées par le bacille tuberculeux. Or chez ces personnes, le risque de développer une tuberculose active est multiplié par 20 ou 30, par rapport aux personnes qui ne sont pas infectées par le VIH. Le VIH et le bacille tuberculeux tendent en effet à accélérer mutuellement leur progression dans l’organisme, le premier affaiblissant les barrières immunitaires qui forment généralement une résistance plutôt efficace contre le second. Leur association est donc meurtrière : la tuberculose est une cause majeure de mortalité chez les séropositifs. En 2014, environ 400 000 personnes sont décédées d’une tuberculose associée au VIH.

D’autres  pathologies et traitements qui affaiblissent les défenses immunitaires augmentent la probabilité de réveiller une tuberculose latente. C’est le cas par exemple des médicaments destinés à augmenter la tolérance aux greffes.

Dépistage et diagnostic

Le dépistage de la tuberculose latente peut être proposé à des sujets à risque, en particulier aux personnes qui ont été en contact avec un malade, aux patients immunodéprimés ou aux enfants de moins de quinze ans vivant dans une zone à forte prévalence. Dépister une tuberculose latente permet d’envisager de la traiter  et  de  diminuer  le  risque  de  développement  de la forme  active de l’infection.

Ce dépistage se fonde actuellement sur l’utilisation du test cutané dit de Mantoux, ou test d’intradermoréaction (IDR) à la turberculine.  Ses résultats sont malheureusement difficiles à interpréter : il ne permet pas de déceler avec certitude un porteur sain, produisant parfois des faux négatifs et des faux positifs. Il ne permet pas non plus de distinguer les patients vaccinés par le BCG de ceux infectés par M. tuberculosis. Un autre type de tests existe : les tests de détection de la production d’interféron gamma (tests IGRA), réalisés  in  vitro sur  un prélèvement sanguin. Leur utilisation a reçu un avis favorable de la part de la Haute Autorité de Santé en 2007 et du Haut Conseil de la santé publique en 2011. Ils ne sont cependant pas encore utilisés dans la pratique courante, ni remboursés par l’Assurance maladie. Ils sont plus spécifiques, mais moins sensibles que le test cutané, notamment pour la détection de la tuberculose latente.

© Centers for Disease Control and Prevention, Radiographie des poumons d'un patient atteint d'une tuberculose pulmonaire bilatérale.

Radiographie des poumons d'un patient atteint d'une tuberculose pulmonaire bilatérale.

Le diagnostic de la tuberculose maladie est quant à lui proposé quand un patient souffre depuis plusieurs semaines de symptômes pulmonaires ne pouvant être expliqués par une autre pathologie infectieuse (ou tumorale). Le premier examen est une radio du thorax : un spécialiste peut alors étudier la présence d’anomalies typiques de la maladie dans sa forme pulmonaire. Cependant, cet examen manque de spécificité. Le diagnostic de certitude est microbiologique : on réalise un examen cytobactériologique des crachats (ECBC) sur trois jours consécutifs, avec mise en culture. En cas de négativité du résultat on peut pratiquer un contrôle sur des prélèvements par tubage gastrique ou fibroscopie bronchique. Plus récemment, un test se fondant sur l’amplification de l’ADN du bacille par PCR a été mis au point. Il permet, dans une certaine mesure, de détecter des souches multi-résistantes en quelques heures.

 

4 000 gènes pour un bacille
En 1998, l’Institut Pasteur (France) et le Sanger Center (Royaume-Uni) ont séquencé le génome de Mycobacterium tuberculosis. Il compte 4 411 529 paires de bases et environ 4 000 gènes, soit un génome plutôt "riche" pour le monde bactérien. Depuis cette date, les microbiologistes du monde entier scrutent chaque élément de l’ADN tuberculeux. Il est en effet probable que la croissance lente de la bactérie, sa capacité de latence et de réactivation, ainsi que son aptitude à résister aux  traitements, soient autant de caractéristiques inscrites dans le génome bactérien. En le décryptant, les chercheurs ouvrent des pistes susceptibles de conduire à la mise au point de nouvelles stratégies pour prévenir et traiter la tuberculose.

Des souches de plus en plus résistantes aux traitements

La tuberculose peut aujourd’hui être traitée et guérie. Le traitement repose sur des associations d’antibiotiques administrés au moins 6 mois, parfois plus longtemps. En général, il s’agit de quatre antibiotiques différents à prendre tous les jours pendant deux mois, puis deux antibiotiques à prendre tous les jours pendant quatre mois. Le respect du protocole est absolument nécessaire, sous peine de voir apparaître une résistance aux médicaments.

Certaines souches tuberculeuses sont en effet désormais résistantes à un ou plusieurs antibiotiques. Il existe de plus en plus de souches multirésistantes, c’est-à-dire devenues insensibles à plusieurs médicaments, dont au moins les deux plus efficaces (isoniazide et rifampicine). On voit aussi apparaitre des souches ultrarésistantes, insensibles à tous les médicaments existants, y compris aux antibiotiques de seconde intention (fluoroquinolones et antituberculeux injectables).

Environ 480 000 cas de tuberculose multirésistante ont été rapportés dans le monde en 2014. Dans pratiquement un cas sur dix, il s’agit même d’une tuberculose ultrarésistante. Et si des cas de tuberculoses résistantes sont détectés dans tous les pays, plus de la moitié le sont en Inde, en République populaire de Chine et en Fédération de Russie.

Il est possible de soigner une tuberculose multirésistante, mais le traitement est long (deux ans au moins), le prix élevé (cent fois le coût d’un traitement normal) et les effets secondaires plus marqués pour le malade. Dès lors, convaincre les patients de ne pas laisser tomber est un défi.

Pour en savoir plus sur la résistance aux antibiotiques

Affaiblir le bacille, plutôt que renforcer le traitement
Comment lutter contre la multirésistance du bacille de Koch ? Une équipe de chercheurs coordonnée par Alain Baulard et Benoit Déprez (Inserm, CIIL, Institut Pasteur de Lille, CNRS, Université de Lille) a proposé une voie thérapeutique nouvelle. Ces chercheurs ont identifié quelques années plus tôt un gène de Mycobacterium tuberculosis qui contrôle sa sensibilité à certains antibiotiques. Abaisser le contrôle opéré par ce gène doit logiquement conduire à affaiblir le bacille. Le consortium de recherche a ainsi conçu, synthétisé et testé une molécule capable de modifier la sensibilité du germe à plusieurs antibiotiques antituberculeux - dont l’éthionamide. Le développement de ces travaux se poursuit

Prévention et vaccin

Pour prévenir la transmission du bacille de Koch, il faut éviter le contact avec les sujets infectés. Cela présuppose un diagnostic le plus précoce possible de l’infection, et un isolement thérapeutique du patient pendant la phase où il est contagieux. En milieu hospitalier, diverses mesures prophylactiques sont appliquées : port du masque (patient, personnel, visiteurs), aération et exposition de la chambre à la lumière du jour, irradiation par ultraviolet (UV-C) auxquels le bacille est sensible...

Une autre arme est bien sûr la vaccination. Le seul vaccin contre la tuberculose actuellement disponible est le BCG (bacille de Calmette et Guérin). Ce vaccin a été mis au point au début du 20e siècle par deux chercheurs français, Albert Calmette et Camille Guérin, en atténuant le germe tuberculeux bovin (M. bovis).  Après avoir été obligatoire en France de 1950 à 2007, le BCG fait désormais l’objet d’une recommandation pour les seules populations à risque dans notre pays.

Le BCG protège efficacement les  jeunes enfants des formes graves de la maladie. Mais il ne protège pas complètement, et pas suffisamment longtemps : en particulier, il n’est pas assez efficace chez les adolescents et les jeunes adultes. Or 85% des décès attribuables à la tuberculose frappent cette population.

C’est pourquoi de nombreuses équipes de chercheurs travaillent à la mise au point de nouveaux vaccins : 16 d’entre eux sont en cours d’évaluation clinique (phases I à IIb), et bien d’autres à des stades de développement plus précoces.

TBVI : vers un vaccin plus efficace
TuBerculosis Vaccine Initiative (TBVI) est le nom d’une fondation internationale rassemblant une quarantaine de laboratoires académiques et industriels en Europe, dont des laboratoires Inserm. Son objectif : développer des vaccins plus efficaces que le BCG. La mise au point de candidats-vaccins suit différentes pistes : exploration de nouveaux antigènes et adjuvants, ingénierie génétique du bacille de Koch ou du BCG, optimisation des voies d’administration et utilisation de nouveaux vecteurs.

Pour aller plus loin

Communiqués de presse

A lire aussi sur inserm.fr

A lire sur d'autres sites

^ Haut de page
Voir Modifier Créer ici
Facebook Twitter Google+ Linkedin Viadeo Delicious StumbleUpon Evernote Scoop it Netvibes