Tuberculose

Selon l’Organisation mondiale de la Santé, un quart de la population mondiale est infecté par la bactérie responsable de la tuberculose. Au cours de la seule année 2022, elle a provoqué environ 1,3 millions de décès. Plus inquiétant, le nombre de personnes atteintes de tuberculose résistante aux antibiotiques est en constante augmentation dans le monde. Alors pour en finir avec cette maladie infectieuse, les chercheurs s’attèlent à la mise au point de nouveaux vaccins ainsi qu’au développement d’antibiotiques et d’outils diagnostics plus performants.

Dossier réalisé en collaboration avec Camille Locht, directeur de recherche Inserm émérite, et Alain Baulard, directeur de recherche Inserm, Centre d’infection et d’immunité de Lille (unité 1019 Inserm/CNRS/Institut Pasteur de Lille/Université de Lille Nord de France/CHRU de Lille)

Comprendre la tuberculose

La tuberculose est une maladie infectieuse causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis, également appelée bacille de Koch en référence à son découvreur.

Dans la majorité des cas, cette infection affecte les poumons. On parle alors de tuberculose pulmonaire. Cette forme de la maladie se manifeste généralement par les symptômes suivants :

• une toux chronique accompagnée d’expectorations (crachats), parfois teintées de sang (hémoptysie)
• des douleurs dans la poitrine
• une fièvre, modérée mais persistante, souvent accompagnée de sueurs nocturnes
• une perte de poids inexpliquée et une faiblesse générale
• parfois, un essoufflement ou des difficultés respiratoires qui surviennent à un stade avancé de la maladie

Dans environ 15 % des cas, l’infection peut toucher d’autres parties du corps, telles que les reins, le cerveau, l’intestin ou les os. Les symptômes associés aux formes extra-pulmonaires de la tuberculose varient en fonction de l’organe affecté, ce qui rend leur diagnostic parfois plus complexe.

Par ailleurs, chez environ neuf personnes infectées sur dix, le bacille peut rester « dormant » pendant des années, sans provoquer de symptômes ni de contagion. On parle alors de tuberculose latente. Dans 5 à 10 % des cas, le bacille finit cependant par se réactiver, entraînant alors le développement d’une tuberculose active (ou « tuberculose-maladie »), symptomatique et contagieuse.

Un quart de la population mondiale infectée

La tuberculose pulmonaire est très contagieuse. On estime qu’un patient malade non traité peut contaminer 10 à 15 autres personnes en l’espace d’une année. Le bacille de Koch se transmet essentiellement par voie aérienne : une toux, un éternuement, un crachat, voire une simple discussion projettent les bactéries dans l’air ambiant et contaminent les personnes qui les inhalent. Quelques bactéries suffisent à propager l’infection. Les déplacements de population (migrations économiques et environnementales, exils politiques, guerres, tourisme, mondialisation des échanges) favorisent sa dissémination sur toute la planète.

Selon l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), un quart de la population mondiale serait actuellement infecté par le bacille de Koch. Près de 11 millions de ces personnes ont développé la tuberculose-maladie en 2022, et 1,3 millions en sont décédés. Ces chiffres font de la tuberculose la première cause de mortalité due à un agent infectieux unique (hormis durant l’épidémie de Covid-19). En 2022, le plus grand nombre de nouveaux cas a été enregistré en Asie du Sud-Est (46 % des nouveaux cas). Ce sont ensuite les régions Afrique (23 %) et Pacifique occidental (18 %) qui ont été les plus impactées. Ainsi, deux tiers du nombre total des cas de tuberculose sont concentrés au Bangladesh, en Chine, en Inde, en Indonésie, au Nigeria, au Pakistan, aux Philippines et en République démocratique du Congo. Environ 2,2 % des malades vivent dans la région européenne.

Vers une éradication de la maladie ?

L’incidence mondiale de la tuberculose tend cependant à décroître : le nombre de nouveaux cas a diminué de 42 % depuis 2000, et la mortalité associée a été divisée par 2 sur cette même période. En mai 2014, l’Assemblée mondiale de la Santé, convoquée par l’OMS, a approuvé une stratégie visant à mettre un terme à l’épidémie mondiale de tuberculose : son objectif est de réduire de 95 % le nombre des décès et de 90 % l’incidence de la maladie d’ici 2035. Cependant, ces objectifs ambitieux sont aujourd’hui ébranlés par l’augmentation des cas de tuberculose résistante aux traitements antibiotiques. En outre, la situation a été compliquée par la pandémie de Covid-19, qui a eu un impact négatif majeur sur les programmes de lutte contre de la tuberculose : nombre de programmes nationaux ont dû s’interrompre ou réduire leurs activités durant cette période, conduisant à plus de 4 millions le nombre estimé de personnes atteintes de tuberculose qui seraient restées non détectées et non traitées entre 2020 et 2021, voire 2022. Les experts estiment que les progrès réalisés au cours des dix dernières années en matière de mortalité et de nouveaux cas de tuberculose ont en partie été annulés en raison de la pandémie. Le rapport de l’OMS publié en octobre 2024 confirme cette mauvaise nouvelle, avec un rebond à 8,2 millions de nouveaux diagnostics de tuberculose en 2023, le plus haut chiffre enregistré depuis 1995.

Des facteurs de risque essentiellement sociétaux

Actuellement, les plus importants facteurs de risques de tuberculose sont essentiellement des facteurs sociétaux : les conflits armés, la crise énergétique mondiale et les risques associés à la sécurité alimentaire sont autant d’évènements qui favorisent un mauvais état de santé, permettent le réveil de la tuberculose-maladie et augmentent la diffusion du bacille via les migrations massives engendrées par ces évènements.

D’autres facteurs de risque, liés à des conditions de santé, sont également identifiés. Parce qu’elles sont immunodéprimées, les personnes vivant avec le VIH sont beaucoup plus susceptibles de voir une infection latente par le bacille de la tuberculose se réactiver dans leur organisme. Sans traitement, le risque de passer de la tuberculose latente à la tuberculose active est 20 à 30 fois plus élevé chez les personnes séropositives pour le VIH. Dans une moindre mesure, les personnes diabétiques ont également un système immunitaire affaibli qui les rend plus susceptibles de développer une infection active après avoir été exposées à Mycobacterium tuberculosis. Il faut également souligner que la dépendance à l’alcool et aux drogues (surtout injectables) affaiblissent aussi le système immunitaire. Les personnes concernées ont souvent des comorbidités et un accès limité aux soins, augmentant ainsi leur risque de développer une tuberculose active. Enfin, certaines conditions comme l’insuffisance rénale chronique ou les traitements immunosuppresseurs (par exemple, après une transplantation d’organe ou pour des maladies auto-immunes) accroissent également le risque de tuberculose.

Prévention : le BCG, faute de mieux

Pour prévenir la transmission du bacille de Koch, il faut éviter le contact avec les personnes qui présentent une tuberculose-maladie. Cela présuppose de diagnostiquer le plus précocement possible les personnes infectées, et de les isoler durant la phase contagieuse. En milieu hospitalier, diverses mesures prophylactiques sont appliquées : patient en chambre individuelle, port du masque FFP2 (pour le patient, le personnel, les visiteurs), aération et entretien journalier de la chambre.

Une autre arme est bien sûr la vaccination. Le seul vaccin contre la tuberculose actuellement disponible est le BCG (pour bacille de Calmette et Guérin). Ce vaccin a été mis au point au début du 20^e siècle par deux chercheurs français, Albert Calmette et Camille Guérin, en atténuant le germe tuberculeux bovin (M. Bovis). Après avoir été obligatoire en France de 1950 à 2007, le BCG fait désormais l’objet d’une recommandation pour les seules populations à risque.

Le BCG protège efficacement les jeunes enfants des formes graves de la maladie comme la tuberculose méningée. Mais il ne protège pas complètement, et pas suffisamment longtemps : en particulier, il n’est pas assez efficace chez les adolescents et les jeunes adultes. Or 85 % des décès attribuables à la tuberculose frappent cette population. La recherche de nouveaux vaccins plus efficaces reste donc nécessaire.

Dépister l’infection et diagnostiquer la maladie

Dépister une tuberculose latente permet d’envisager de la traiter et de diminuer le risque de voir la forme active de l’infection se développer. Ce dépistage peut être proposé à des personnes à risque, en particulier à celles qui ont été en contact avec un malade, aux patients immunodéprimés ou aux enfants de moins de quinze ans qui vivent dans une zone à forte prévalence. Deux types de test existent :

Le test cutané dit de Mantoux, également nommé test d’intradermoréaction (IDR) à la tuberculine, consiste à injecter une goutte de tuberculine sous la peau de l’avant-bras. Ce liquide contient des antigènes du bacille totalement inactivé. Si l’organisme a déjà été en contact avec ces antigènes, le système immunitaire va alors se mobiliser. Le test est dit « positif » si une rougeur et une induration de la peau apparaissent dans les 72 heures après l’injection. Cependant, ce test ne permet pas de distinguer les patients vaccinés par le BCG de ceux infectés par M. tuberculosis. Il est aujourd’hui réservé à des situations spécifiques.

On utilise plus volontiers le test de détection de la production d’interféron gamma (tests IGRA), notamment dans les pays où la vaccination est recommandée. Réalisé à partir d’un échantillon sanguin, ce test mesure la libération d’interféron gamma par les lymphocytes. Cette dernière se produit en réponse à des antigènes spécifiques de M. tuberculosis et indique une infection passée ou récente. Cependant, il ne permet pas de distinguer la tuberculose active de la tuberculose latente.

Le diagnostic de la tuberculose maladie est quant à lui envisagé lorsqu’un patient présente des symptômes pulmonaires qui ne peuvent être expliqués par une autre pathologie infectieuse ou tumorale. Ce diagnostic repose sur la détection de la présence du bacille dans les expectorations du patient, via la microscopie, une mise en culture ou des tests d’amplification génique (PCR). Des radiographies et scanners pulmonaires peuvent également être prescrits afin de mettre en évidence les lésions provoquées par la maladie.

Les tests moléculaires qui reposent sur l’amplification de l’ADN du bacille par PCR permettent non seulement de détecter la présence du bacille, mais aussi d’identifier des résistances aux antibiotiques. Développé à l’Institut Pasteur de Lille et validé par l’OMS, Deeplex Myc-TB représente la dernière génération de tests rapides. Ce diagnostic moléculaire utilise le séquençage de cibles génétiques multiples, pour détecter des mutations associées à la résistance vis-à-vis de 15 antibiotiques utilisés dans les traitements.

Un traitement long et des souches de plus en plus résistantes

La tuberculose peut aujourd’hui être traitée et guérie. Le traitement de première ligne repose le plus souvent sur l’association de quatre antibiotiques pendant deux mois (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide, éthambutol), suivi de quatre mois de bithérapie (isoniazide, rifampicine). Mais la durée totale peut être parfois un peu plus longue, et se prolonger 9 à 12 mois. Dans tous les cas, le respect du protocole est absolument nécessaire afin d’éviter l’apparition de résistances.

Les cas de tuberculose multirésistante, dite MDR (pour multidrug resistant), nécessitent un traitement plus lourd, souvent mal toléré, encore plus long (au moins 2 ans) et dont le coût est nettement plus élevé que celui de la tuberculose classique. Dès lors, convaincre les patients de respecter rigoureusement leur traitement est essentiel. Et dans environ un cas sur dix, la tuberculose est dite ultrarésistante (dite XDR), car elle est insensible à tous les médicaments existants, y compris aux antibiotiques de seconde intention (fluoroquinolones et antituberculeux injectables). Elle survient là encore généralement en raison d’une mauvaise observance des traitements standards ou d’une utilisation inappropriée des antibiotiques. Mais de plus en plus de cas sont secondaires à la contamination par des souches du bacille déjà résistantes aux médicaments disponibles.

En 2022, environ 410 000 cas de tuberculose multirésistante ont été recensés au niveau international (Source OMS). Ils représentent 3 à 4 % de tous les nouveaux cas de tuberculose et jusqu’à 15 % des cas de tuberculose précédemment traités. Plus de la moitié des cas concernent des personnes qui résident en Inde, en République populaire de Chine et en Fédération de Russie. Des avancées majeures ont cependant été réalisées ces dernières années, avec la découverte de plusieurs nouveaux antibiotiques qui, en combinaison, se montrent très efficaces contre les souches résistantes. L’utilisation d’un traitement qui associe la bédaquiline, le prétomanide, le linézolide et parfois la moxifloxacine, administré durant six mois, permet de guérir près de 90 % des patients atteints de tuberculose multirésistante. Cependant, ce traitement est loin d’être parfait car il est associé à des effets indésirables parfois graves. Cela souligne l’importance d’identifier des nouvelles options thérapeutiques, non seulement pour offrir des alternatives aux patients qui développent ces formes graves d’infection, mais aussi pour réduire la toxicité des traitements, et mieux encore, leur durée.

Les enjeux de la recherche

Plusieurs facteurs rendent la tuberculose difficile à prendre en charge sur le plan individuel ou collectif :

La paroi du bacille a une structure relativement imperméable aux médicaments. Par ailleurs, le bacille se loge à l’intérieur de cellules (principalement des macrophages), ce qui complique encore l’accès de certains antibiotiques.

Certaines personnes peuvent avoir une tuberculose active relativement asymptomatique, ce qui retarde leur prise en charge, augmente leur risque de développer des complications et favorise la transmission de la maladie, surtout si elles excrètent une quantité importante de bacilles. À l’inverse, il peut arriver que des patients très symptomatiques présentent très peu de bacilles dans leurs expectorations : la maladie peut alors être difficile à diagnostiquer et sa prise en charge différée, avec là encore une augmentation des risques de complications.

La phase de tuberculose latente constitue une troisième problématique importante dans le contrôle de la maladie : elle ne provoque aucun symptôme et n’est pas contagieuse, mais elle peut se réactiver et évoluer vers une tuberculose active. Mais à ce jour, on ne comprend pas encore précisément les processus qui favorisent l’état de latence et ceux qui permettent au bacille de se réactiver. Les 2 milliards de personnes que l’on estime porteuses de cette tuberculose latente constituent donc un énorme réservoir de malades potentiels.

Les enjeux en matière de diagnostic et de traitement sont donc entremêlés et activement explorés par la communauté scientifique internationale, et ce, malgré des moyens financiers largement insuffisants par rapport à l’enjeu que représente la maladie au niveau mondial.

Prévention : la piste vaccinale

Deux voies sont explorées afin de mettre au point des vaccins qui permettront le développement d’une réponse immune protectrice et durable :

Plusieurs vaccins vivants atténués produits à partir du bacille tuberculeux ou de son homologue bovin sont actuellement en développement. Ces bacilles ont été rendus non pathogènes par génie génétique.

Des vaccins non vivants qui incluent des protéines de M. tuberculosis ou certaines variantes du bacille entier inactivé sont également à l’étude. La difficulté de cette approche réside dans l’identification d’antigènes tuberculeux capables d’induire une immunité spécifique, protectrice et durable contre l’infection. Les récentes avancées dans le développement et l’utilisation de vecteurs viraux et d’ARN messager pourraient révolutionner ces approches.

La recherche fondamentale reste indispensable pour aider au développement de vaccins qui permettent d’obtenir une mémoire immunitaire suffisante. Des expérimentations chez le singe ont montré que l’administration du BCG par voie intraveineuse offre une protection nettement supérieure à celle obtenue lorsqu’il est délivré par la voie intradermique traditionnelle. La comparaison de ces voies d’administration a révélé que l’activation de cellules immunitaires spécifiques du poumon, les cellules mémoires résidentes, est déterminante pour promouvoir une réponse plus efficace. Il pourrait donc être intéressant de développer des vaccins capables d’activer spécifiquement ces cellules. C’est l’approche qui est explorée à l’Institut Pasteur de Lille.

Développer une technique diagnostique plus sensible

Un diagnostic rapide, simple, et adapté aux pays à ressources et technicité limitées est une des priorités majeures réclamées par l’OMS. Des chercheurs de l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS) de Toulouse développent actuellement un outil diagnostique fondé sur la détection d’un glycolipide relargué spécifiquement par le bacille dans l’air exhalé par le patient. Cette technique pourrait également permettre de mesurer l’efficacité du traitement jour après jour.

Concernant la détection de la tuberculose latente, les recherches se concentrent sur l’identification d’antigènes dits de latence, pour compléter le test diagnostique IGRA et permettre une distinction plus précise entre les cas de tuberculose active et latente. Un de ces antigènes, appelé HBHA (pour Heparin-Binding Haemagglutinin) a été découvert par des chercheurs de l’Inserm à l’Institut Pasteur de Lille. Son utilisation est actuellement en développement à l’Institut de santé publique Sciensano en Belgique, en collaboration avec l’Université libre de Bruxelles.

Développer des molécules antituberculeuses plus efficaces

L’un des objectifs prioritaires de la lutte contre la tuberculose est de trouver des molécules qui permettent de réduire le temps de traitement, afin de limiter les problèmes de tolérance et la mauvaise observance (discontinuation ou arrêt prématuré du traitement) associée. Ces molécules devront évidemment être efficaces contre les formes multirésistantes et ultrarésistantes de la maladie.

De nombreuses pistes sont explorées. De nouvelles molécules actives sont recherchées par criblage de larges chimiothèques (bibliothèques de composés). Le repositionnement de médicaments déjà existants, avec ou sans modification structurelle, est également envisagé.

Les travaux fondamentaux qui visent à mieux comprendre le métabolisme du bacille permettent d’identifier des points de vulnérabilités qui peuvent aussi offrir de nouvelles alternatives, par exemple pour enrayer les capacités du bacille à tolérer certains antibiotiques. À Institut Pasteur de Lille, deux équipes Inserm (unité 1019 et unité 1177), en partenariat avec des entreprises pharmaceutiques, ont ainsi développé une molécule capable d’accroître la sensibilité de la bactérie à l’éthionamide. Ce composé, nommé alpibectir, devrait permettre de réduire fortement le dosage de l’antibiotique et, ainsi, de limiter ses effets indésirables.

D’autres équipes cherchent à développer l’administration des antibiotiques par aérosol, pour concentrer leur action dans les poumons et potentiellement réduire ainsi leurs effets secondaires.

Enfin, la mise au point de molécules ou de vaccins thérapeutiques, capables de stimuler la réponse immunitaire de l’hôte durant le traitement antibiotique, pourraient aussi aider à accélérer le processus de guérison.

Cibler les bacilles récalcitrants et la tuberculose latente

Les antibiotiques actuels peinent parfois à éliminer certaines sous-populations de bacilles qui adoptent un métabolisme ralenti. Une recherche intensive est menée dans différents laboratoires afin d’identifier des molécules capables de les tuer ou de les « réveiller » afin de les rendre sensibles au traitement antituberculeux standard.

Enfin, puisque environ un quart de la population mondiale est infectée par le bacille tuberculeux sous une forme latente, intervenir à une telle échelle implique non seulement un dépistage systématique, mais aussi la disponibilité d’un traitement dont la balance bénéfice-risque est particulièrement favorable. L’adhésion au traitement est aussi un challenge important dans cette approche, car un traitement de la tuberculose latente s’adresse à des individus qui ne sont pas malades, et donc nécessairement moins enclins à supporter d’éventuels effets secondaires.

Les données citées dans ce dossier sont principalement extraites de rapports de l’Organisation mondiale de la Santé :

• Global tuberculosis report 2023. Geneva : World Health Organization ; 2023. Licence : CC BY-NC-SA 3.0 IGO.WHO Press, Genève, Suisse.
• Global Tuberculosis Control. Epidemiology, Strategy, Financing. World Health Organization. 2009. WHO Report 2009 : WHO Press, Genève, Suisse.
• Global tuberculosis report 2024. World Health Organization ; 2024.WHO Press, Genève, Suisse.

Pour aller plus loin

• Tuberculose – dossier de l’Institut Pasteur
• Tuberculose – dossier de Santé publique France
• Tuberculose – dossier de l’Assurance maladie