Hépatite C

Dossier réalisé en collaboration avec Philippe Roingeard,  Directeur de recherche de l’unité Inserm  966-Université de Tours – Novembre 2014

L’hépatite C chronique concernerait plus de 232 000 personnes en France. Toutefois, seule la moitié d’entre elles a été diagnostiquée. Longtemps silencieuse, cette maladie du foie évolue dix, vingt ou trente ans avant que de graves complications apparaissent. Aujourd’hui, l’enjeu est de parvenir à diagnostiquer et à traiter les personnes infectées avant ce stade. Des médicaments permettant de guérir plus de 90% des personnes traitées commencent à être disponibles. En cela, l’hépatite C chronique est unique : elle est aujourd’hui la seule maladie virale chronique à pouvoir être guérie.

L’hépatite C est une maladie du foie causée par un agent infectieux de la famille des flavivirus, le virus de l’hépatite C (VHC). Avec l’hépatite B, elle constitue l’une des formes les plus graves d’hépatite virale, capable d’engendrer une atteinte chronique du foie à risque de complications graves.

On estime aujourd’hui que 367 000 personnes ont été contaminées par le VHC en France et que 232 000 d’entre elles sont porteuses chroniques du virus. L’hépatite C chronique serait responsable de 2 700 décès par an.

Au niveau international, l’enjeu de santé publique est encore plus important : 170 millions de personnes seraient infectées dans le monde, soit 3% de la population du globe. A l’échelle mondiale, plus de 350 000 personnes décèderaient chaque année des suites de cette maladie.

 

Des modes de contamination parfois sous-estimés

Le VHC se transmet essentiellement par voie sanguine. Les cas de contamination par voie sexuelle sont rares et limités aux personnes qui ont des partenaires multiples et/ou sont co-infectées par le VIH. Le risque de transmission materno-fœtal est de l’ordre de 5% si le VHC est détectable dans le sang de la mère au moment de la naissance. En pratique, la principale voie de contamination actuelle passe par le partage de matériel entre usagers de drogues (seringue, paille de sniff, compresse…).

Historiquement, le virus s’est largement propagé par le biais des transfusions sanguines. La découverte du virus en 1989 a ensuite permis d’écarter définitivement ce risque, au moins dans les pays industrialisés. Le virus a également pu se transmettre à l’occasion de tatouages, de soins dentaires ou d’acupuncture réalisés avec du matériel mal stérilisé, mais cette voie de contamination est aujourd’hui anecdotique.

Marquages sur foie de souris humanisée: ce sont des souris imunodéficientes et hépatodéficientes auxquelles on a gréffé des hépatocytes, cellules de foie, humain. 4 à 8 semaines plus tard, elles sont infectées par le virus de l'hépatite C. Marquage de la cytokératine 18 humaine, marqueur des hépatocytes humains, en immunofluorescence en rouge et contre-coloration des noyaux en bleu. Cette image montre qu'il y a un remplacement d'environ 50% du foie de souris par du foie humain. Grossissement x20. © Inserm/Institut Clinique de la Souris/E. Robinet

Marquages sur foie de souris humanisée

Avant la découverte du virus en 1989, plusieurs dizaines de milliers d’infections par le VHC se produisaient chaque année. Depuis, les mesures de prévention et de dépistage ont permis de réduire l’ampleur du phénomène : le nombre de nouveaux cas annuels en France serait aujourd’hui de 4 000 ou 5 000, essentiellement chez les usagers de drogues. Pour autant, ces derniers pratiquent pour la plupart des tests de dépistage réguliers pour le VHB, VHC et VIH. Ils sont donc souvent diagnostiqués. Restent les personnes n’ayant pas le sentiment d’appartenir à un groupe à risque : celles ignorant avoir reçu une transfusion sanguine avant 1992, celles ayant été infectées à l’occasion d’une unique consommation de drogue… Au total, on estime que près d’une personne concernée sur deux ignore qu’elle est infectée par le VHC.

 

Les six virus de l’hépatite
L’hépatite est un terme générique sous lequel on rassemble les pathologies qui provoquent une inflammation du foie. Deux types d’agents peuvent causer une hépatite : des virus et des produits toxiques (alcool, médicament…). On parle ainsi respectivement des hépatites virales et des hépatites toxiques.
Les hépatites virales, de loin les plus fréquentes à travers le monde,  sont dues à l’un des six virus connus pour provoquer une hépatite : virus de l’hépatite A, B, C, D, E et G (l’existence d’un virus de l’hépatite F, soupçonnée un temps, a été depuis infirmée).
Les virus de l’hépatite A (VHA) et de l’hépatite E (VHE) se transmettent en cas de conditions d’hygiène précaires, via l’eau ou des aliments contaminés ; on les retrouve dans les selles de personnes infectées. Les deux virus provoquent une hépatite aiguë qui disparaît après quelques semaines d’évolution. La maladie associée au VHE est souvent plus discrète que celle associée au VHA.
L’hépatite D est due à un co-virus du VHB qui ne touche que les personnes déjà contaminées par ce dernier. Les deux virus utilisent les mêmes voies de transmission. Se protéger du VHB permet  de se protéger du VHD.
Le virus de l’hépatite G (VHG) se transmet par voie sanguine et n’entraîne que peu de symptômes.
Pour en savoir plus sur l’hépatite B

Une infection longtemps silencieuse

A moins qu’un dépistage ne soit réalisé de façon fortuite, l’infection par le VHC n’est généralement diagnostiquée que tardivement, lorsque l’hépatite C est devenue chronique et que ses conséquences sur le foie sont avancées.

Dans les 2 à 12 semaines suivant l’infection, le VHC provoque une hépatite aiguë. Dans la plupart des cas, les symptômes (fatigue, ictère, urines foncées, selles blanchâtres) sont inexistants et la maladie imperceptible par le malade lui-même. Exceptionnellement (dans moins de 1% des cas), l’hépatite aiguë est dite fulminante : le foie est alors très endommagé et les symptômes sévères. Dans ce cas, une transplantation hépatique doit être envisagée en urgence.

Cette phase aiguë correspond à une période au cours de laquelle le système immunitaire tente de se débarrasser du virus : seuls 10 à 20% des personnes infectées y parviendront et guériront de l’infection. Pour les 80 à 90% restants, l’infection devient chronique et le virus s’installe définitivement dans les cellules du foie.

Des symptômes importants mais tardifs

Durant des années, l’hépatite C chronique progresse silencieusement. Les cellules du foie infectées, détruites par les défenses immunitaires, sont progressivement remplacées par un tissu cicatriciel fibreux. Le degré de fibrose atteint par chaque patient est difficilement prédictible car il dépend de beaucoup de paramètres dont certains sont méconnus (âge, co-infection par le VIH ou par le VHB, consommation d’alcool…).

Les cellules infectées par le virus de l'hépatite C accumulent de grosses gouttelettes lipidiques, un phénomène appelé stéatose qui contribue au développement d'une fibrose du foie chez les patients atteints d'hépatite chronique C. © Inserm, P. Roingeard

Les cellules infectées par le virus de l'hépatite C accumulent de grosses gouttelettes lipidiques, un phénomène appelé stéatose qui contribue au développement d'une fibrose du foie chez les patients atteints d'hépatite chronique C.

Chez 10 à 20% des patients, la fibrose évolue vers une cirrhose après 10 ou 15 années. Le foie n’est alors plus capable d’assurer ses fonctions normales et des symptômes graves apparaissent : hémorragie au niveau de l’œsophage ou du tube digestif, ascite (liquide présent dans l’abdomen), œdèmes

Parallèlement à l’atteinte du foie, la plupart des malades développent aussi d’autres symptômes : fatigue, insulinorésistance puis diabète, pathologies cardiaques, troubles cutanés

Pour les patients dits cirrhotiques, il existe à terme un risque accru de cancer du foie (hépatocarcinome ou carcinome hépatocellulaire) : chaque année, 1 à 5% d’entre eux développent un cancer.

Dépister pour mieux diagnostiquer

Le dépistage de l’hépatite C peut être réalisé sur prescription médicale ou être demandé et réalisé directement dans un centre de dépistage anonyme et gratuit (CDAG). Il repose sur la recherche d’anticorps spécifiques que les défenses immunitaires du patient a produit au contact du VHC. S’il est positif, un dosage sérique est pratiqué pour rechercher la présence du virus dans le sang. Si ce test est positif, la personne est porteuse du VHC. Un bilan médical, évaluant notamment l’état du foie, est nécessaire pour orienter la prise en charge : dosage biologique des enzymes hépatiques(ALAT), évaluation de la fibrose hépatique par biopsie et/ou par une méthode non invasive (élastométrie)…

Révolution thérapeutique annoncée

L’objectif du traitement de l’hépatite C chronique est d’éradiquer le virus de l’organisme. Il permet de stopper le processus de dégradation du foie. Le foie étant capable de se régénérer, la guérison permet aussi d’envisager une régression partielle de la fibrose, sans que l’on puisse la prédire. En revanche, le traitement antiviral ne permet pas toujours de changer le cours d’une cirrhose ou d’un cancer du foie, des pathologies qui relèvent de traitements spécifiques. Il est donc important de débuter le traitement avant que n’apparaissent les symptômes hépatiques.

Jusque récemment, le traitement de référence de l’hépatite C chronique reposait sur l’association de deux molécules : l’interféron pégylé et la ribavirine. Administré durant 24 à 48 semaines selon le profil (ou génotype) du virus, ce traitement permettait d’atteindre la guérison chez près de 40% des personnes traitées. Pour les autres patients, la bithérapie n’était pas efficace, difficile à suivre ou mal tolérée. Aucun traitement ne pouvait être proposé à ces personnes en impasse thérapeutique.

Depuis le début des années 2010, un bouleversement thérapeutique a débuté : grâce à une meilleure connaissance du virus, acquise principalement grâce à la recherche publique, les laboratoires pharmaceutiques ont développé des traitements hautement spécifiques du virus. Les deux premières molécules de ce type ont été le télaprévir et le bocéprévir. Associé à la bithérapie de référence, chacun d’eux a permis de relever le taux de guérison pour près de 70% des personnes traitées.

En 2014, une nouvelle génération de traitements est apparue : dénués d’effets secondaires importants, ils permettraient d’atteindre un taux minimal de guérison de 90 à 95% en moins de 12 semaines de traitement. Mieux, ils devraient rapidement être combinés entre eux, sans devoir être associés avec la bithérapie de référence mal tolérée. Les premiers à avoir été disponibles sont le sofosbuvir et le siméprévir. Plus d’une vingtaine de molécules sont aujourd’hui en développement (daclastavir, dasabuvir…) et devrait continuer à révolutionner le traitement de cette maladie à moyen terme.

Le seul bémol actuel reste celui du prix des nouveaux médicaments qui ne permet pas de traiter d’emblée toutes les personnes infectées, mais uniquement celles ayant un stade de fibrose avancé. Cette difficulté est d’autant plus prégnante dans les pays de forte endémie qui n’ont pas les moyens des pays occidentaux (pays d’Europe de l’Est, d’Asie, d’Afrique ou du Moyen-Orient).

Des progrès encore nécessaires

Si les perspectives récentes de traitement sont encourageantes, elles ne suffisent pas pour répondre à l’enjeu mondial que représente l’hépatite C : l’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que, chaque année, 3 à 4 millions de personnes sont nouvellement infectées par ce virus dans le monde. Ainsi, il n’existe pas de vaccin permettant de prévenir l’infection par le VHC, alors qu’il en existe contre les hépatites A et B. Les recherches se poursuivent donc pour pallier les difficultés propres à la mise au point d’un vaccin contre ce virus. Récemment,  une équipe Inserm a ainsi développé un vaccin bivalent, ciblant à la fois le VHB et le VHC. Les résultats des premiers essais conduits dans des modèles animaux sont encourageants.

Baptiste Jammart de l'équipe "Mécanismes de la Pathologie des Hépatites B et C chroniques". Microscopie en épifluorescence sur des cellules humaines hépatiques et analyse des résultats, unité 1052 "Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon". © Inserm, P. Latron

Baptiste Jammart de l'équipe "Mécanismes de la Pathologie des Hépatites B et C chroniques". Microscopie en épifluorescence sur des cellules humaines hépatiques et analyse des résultats, unité 1052 "Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon".

Tout l’enjeu sera aussi de mieux prendre en charge les personnes déjà contaminées. Le développement de nouveaux traitements se poursuit, afin de trouver la ou les molécules qui permettront d’atteindre un taux de guérison de 100%. La recherche doit également identifier, à partir de l’arsenal thérapeutique à disposition, le schéma de traitement le plus efficace pour chaque profil de patients.

Par ailleurs, les médicaments anti-VHC aujourd’hui disponibles ne permettent pas toujours de guérir les lésions du foie lorsqu’elles sont  importantes (fibrose sévère,  cirrhose, cancer) : la recherche doit mieux décrire les mécanismes en jeu dans leur apparition et leur évolution, ainsi que les facteurs prédictifs de leur survenue, afin de pouvoir les contrer.

Enfin, pour mieux suivre la progression de l’infection par le VHC et l’apport des traitements en population générale, de nouvelles études épidémiologiques ont été lancées par l’ANRS et l’Institut national de veille sanitaire (InVS). Leurs résultats sont attendus début 2016.

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