Hépatite B (et hépatite D)

L’hépatite B chronique est une maladie du foie causée par le virus de l’hépatite B (VHB). Non diagnostiquée et donc non traitée, elle peut évoluer vers des lésions hépatiques (cirrhose), voire un cancer du foie. Avec 254 millions de personnes atteintes à travers le monde, c’est une des maladies chroniques les plus fréquentes. Sa prévention repose principalement sur la vaccination. Elle peut être associée à l’hépatite D (ou delta) chronique, causée par le virus de l’hépatite D (VHD). Ce second virus n’infecte que les patients déjà infectés par le VHB. La prévention de l’hépatite D repose donc essentiellement sur la vaccination contre l’hépatite B.

Dossier réalisé en collaboration avec Hugues de Rocquigny, Catherine Gaudy-Graffin et Julien Marlet, chercheurs dans l’unité  Morphogenèse et antigénicité du VIH des virus des hépatites et émergents (MAVIVHe, unité 1259 Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale.)/Université de Tours).

Comprendre l’hépatite B

L’hépatite B chronique est une maladie liée au virus de l’hépatite B (VHB). L’infection reste le plus souvent asymptomatique pendant de nombreuses années. Non diagnostiquée et non traitée, elle peut évoluer et exposer les personnes contaminées à un risque élevé de cirrhose, puis de cancer du foie.

Selon l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), l’hépatite B chronique touchait 254 millions de personnes et aurait causé 1,1 million de décès dans le monde. En France, les dernières données disponibles indiquent que 3,2 millions de personnes auraient été en contact avec le VHB et que plus de 280 000 souffriraient d’une forme chronique de l’infection. Ces chiffres se traduiraient par plus de 1 000 décès annuels dus à l’infection et à ses conséquences. La majorité des personnes infectées ignorent qu’elles le sont. 

L’hépatite D est une autre infection, causée par le virus Delta (VHD), qui ne se développe que chez les personnes déjà contaminées par le virus de l’hépatite B. En effet, le VHD dépend du matériel génétique du VHB pour se multiplier et suit par ailleurs les mêmes modes de transmission. En France, environ 5 % des porteurs chroniques du VHB seraient coinfectés par le VHD.

Un virus hautement contagieux

Le virus de l’hépatite B se transmet facilement par le sang (en particulier chez les usagers de drogue et lors de la réalisation de tatouages ou piercings avec du matériel non stérile), les rapports sexuels non protégés ou encore de la mère à l’enfant. La transmission mère-enfant lors de l’accouchement est le mode de contamination plus important à l’échelle mondiale, avec une transmission du virus observée dans 40 à 90 % des cas en l’absence de traitement de la mère. Mais elle aujourd’hui est exceptionnelle en France, grâce au dépistage obligatoire du VHB en début de grossesse. 

Avant les années 1990, les contaminations par transfusion sanguine ont été un important facteur de propagation du virus en France. Mais depuis la découverte du virus et la mise en place de mesures adaptées, le risque lié aux transfusions est nul.

Le virus de l’hépatite D a les mêmes modes de transmission que le VHB.

Une infection difficile à repérer aux stades précoces

Le virus de l’hépatite B entraîne une hépatite aiguë qui survient un à six mois après l’infection. Cette manifestation correspond à une phase de mobilisation importante de l’immunité contre la réplication active du virus : les mécanismes de défense de l’organisme détruisent les cellules infectées, provoquant chez environ un patient sur deux de la fièvre, des nausées, des vomissements, des urines foncées, des selles blanchâtres… Chez les autres, cette phase reste asymptomatique.

Chez 1 % des patients environ, l’hépatite est dite fulminante : les mécanismes de dégradation du foie sont alors très importants et mettent en jeu le pronostic vital. Ces patients nécessitent une transplantation hépatique en urgence.

À l’issue de l’hépatite B aiguë, environ 90 % des adultes contaminés se débarrassent du virus. Les autres restent définitivement contaminées et développent une hépatite B chronique. Il est difficile de prédire quelles sont les personnes qui pourront ou non éliminer le virus de leur organisme : l’état général de la personne, sa consommation d’alcool, la présence d’infections concomitantes et bien d’autres facteurs peuvent influencer l’évolution de la maladie. On sait aussi que le risque de passage à la chronicité est d’autant plus élevé que la contamination survient à un âge précoce : environ 90 % des enfants contaminés à la naissance développent une chronicité, contre environ un tiers de ceux infectés au cours de l’enfance et moins de 10 % à l’âge adulte.

Lorsque les patients sont coinfectés par le VHD, les conséquences de l’hépatite chronique sont souvent plus sévères que lorsque la maladie est causée par le VHB seul.

Des complications hépatiques tardives et graves

L’hépatite chronique reste silencieuse durant de nombreuses années. Mais au cours cette période, le virus provoque des lésions au niveau du foie. Les cellules hépatiques infectées sont éliminées par le système immunitaire, puis peu à peu remplacées par un tissu fibreux cicatriciel. En l’absence de traitement, la fibrose (Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.) progresse et peut aboutir au développement d’une cirrhose. À ce stade, on parle d’insuffisance hépatocellulaire. La capacité du foie à assurer ses fonctions habituelles est limitée et les symptômes sont multiples : ictère (jaunisse), augmentation de la taille du foie, risque d’hémorragie de l’œsophage ou du tube digestif… À terme, la cirrhose peut évoluer vers un cancer du foie (hépatocarcinome ou carcinome hépatocellulaire).

La prévention par la vaccination

Le vaccin contre le virus de l’hépatite B est le moyen le plus sûr et le plus efficace de prévenir la maladie, ainsi que l’infection par le virus de l’hépatite D.

Il s’agit d’un vaccin dit recombinant, produit par génie génétique, uniquement composé de la protéine d’enveloppe du VHB. Il induit une réponse immunitaire (Mécanisme de défense de l’organisme.) qui conduit à la production d’anticorps (Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.) et protège à long terme plus de 98 % des enfants et plus de 90 % des adultes. Depuis les années 1980, ce vaccin a été intégré dans les recommandations vaccinales de nombreux pays, notamment chez l’enfant dès la naissance, ce qui a contribué à réduire l’incidence (Nombre de cas nouveaux d’une maladie, apparus durant une période de temps donnée.) de l’hépatite chronique B et du cancer du foie.

En France, ce vaccin est obligatoire pour les professionnels de santé. Depuis 2018, il fait partie du schéma vaccinal contre 11 pathogènes obligatoire pour tous les enfants. Il est également recommandé aux personnes à risque (résidents en zone d’endémie, exposition sanguine ou sexuelle), y compris les femmes enceintes.

Ce vaccin a été la cible de plusieurs campagnes de désinformation relatives à sa sécurité. Dans les années 1990, la France a élargi la vaccination contre le VHB aux jeunes adultes. Or à cet âge de la vie, une fraction de la population développe des maladies auto-immunes. Dans les semaines ou mois qui ont suivi leur vaccination, certains jeunes adultes ont développé l’une d’entre elles : la sclérose en plaques. Cette concomitance temporelle a conduit l’interruption temporaire de la vaccination contre l’hépatite B dans cette population, le temps d’enquêter. Les travaux menés ont confirmé que la proportion d’adultes du même âge non vaccinés qui avaient développé une sclérose en plaque était comparable : il n’y a pas de surrisque de survenue d’une sclérose en plaques chez les personnes vaccinées par le VHB. 

Privilégier le dépistage précoce

En pratique, le diagnostic de l’infection par le VHB est souvent réalisé lorsque le patient consulte en raison des symptômes tardifs de la maladie. L’hépatite B a alors atteint un stade sévère que les traitements actuels ne soulagent que partiellement. Le dépistage précoce de la maladie, au stade asymptomatique, est indispensable pour limiter les conséquences de l’infection chronique. 

À défaut d’être vacciné, les experts préconisent de réaliser un dépistage individuel de l’infection au moins une fois au cours de sa vie, simultanément à celui du VIH et du virus de l’hépatite C (VHC). Il est également recommandé de réaliser des dépistages réguliers après tout comportement à risque de contamination (rapport sexuel non protégé, voyage prolongé dans une zone endémique…). Le dépistage est en outre systématiquement réalisé chez les femmes enceintes, au début de leur grossesse.

Une infection par le virus de l’hépatite B peut être dépistée dès le troisième mois suivant l’infection, à partir d’une analyse de sang. Plusieurs marqueurs sont recherchés : certains sont des constituants du virus, notamment l’antigène d’enveloppe du virus (Ag HBs), d’autres témoignent de défenses immunitaires que le patient développe contre le virus (anticorps anti-HBs et anti-HBc). Ce dépistage peut être réalisé en laboratoire d’analyses médicales dans le cadre du dispositif Mon test IST, sans ordonnance ni rendez-vous (et sans avance de frais pour les moins de 26 ans), conjointement au dépistage du VIH, des infections à Chlamydia, gonocoque et syphilis. Le dépistage peut également être réalisé de manière anonyme et sans frais pour le patient dans un centre gratuit d’information, de dépistage et de diagnostic (CeGIDD).

Par ailleurs, il existe désormais des tests rapides d’orientation diagnostique (TROD) qui détectent l’antigène Hbs. Moins performants et non remboursés par l’Assurance maladie, ils présentent néanmoins l’avantage d’être réalisables en temps réel à partir d’une simple goutte de sang prélevée au bout du doigt. Ils constituent un outil complémentaire, particulièrement adapté pour être utilisé dans un contexte associatif auprès de populations à risque éloignées du soin (personnes précarisées, migrants, usagers de drogues…). Le dépistage sanguin reste cependant la référence : le résultat d’un TROD doit toujours être complété par un test sanguin classique.

L’hépatite D doit quant à elle être dépistée par recherche d’anticorps spécifique (sérologie) chez tout patient infecté par le virus de l’hépatite B. 

Traitement au long cours

Le virus de l’hépatite B est un virus à ADN dont le génome persiste dans le foie des personnes infectées dans une conformation proche de celle de nos propres chromosomes. On parle d’« ADN viral covalent clôt circulaire » (ou ADNccc). Ce réservoir viral est quasiment invisible pour le système immunitaire. C’est pourquoi il est difficile d’éradiquer le VHB de l’organisme une fois que la maladie est devenue chronique. Les traitements actuels permettent uniquement de contrôler la réplication du virus, pour limiter les conséquences de l’infection sur le foie. Ils ne permettent pas d’éliminer ce réservoir viral, de guérir complètement l’infection, ni d’éliminer les lésions hépatiques. 

En pratique, l’objectif du traitement antiviral est de prévenir l’aggravation de l’atteinte hépatique afin d’augmenter l’espérance de vie des patients infectés. On ne traite que les patients qui ont développé une maladie hépatique (inflammation, fibrose, cirrhose ou forte réplication virale) et pour lesquels le traitement permettra d’améliorer le pronostic. Les patients avec une infection chronique par le virus de l’hépatite B sans lésions hépatiques sont simplement suivis : le traitement n’est débuté que si la maladie évolue. Les recommandations sur la prise en charge des patients infectés sont réactualisées régulièrement en fonction des données cliniques disponibles. Ces dernières années, elles ont conduit à élargir l’accès au traitement à des patients dont l’atteinte hépatique était moins sévère. 

Deux principales options de traitement sont aujourd’hui proposées : l’interféron pégylé 2‑alpha et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NUC).

• L’interféron alpha est un immunomodulateur injectable qui possède également des propriétés antivirales. Prescrit sur une période de 6 à 12 mois, il permet d’inactiver le virus chez environ un tiers des patients qui peuvent alors arrêter le traitement. Toutefois, le VHB peut toujours se réactiver, même des années après, ce qui impose une surveillance au long cours. Par ailleurs, c’est un traitement souvent mal toléré, associé à des effets indésirables fréquents comme un syndrome pseudogrippal, une fatigue ou des manifestations anxiodépressives.
• Les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques (NUC) bloquent l’expression du génome du VHB et inhibent fortement la réplication virale. Ils sont généralement bien tolérés, mais exposent à un risque de rechute à l’arrêt du traitement (efficacité uniquement suspensive). Les molécules les plus largement utilisées sont les plus récentes (tenofovir, entecavir) : elles permettent de contrôler la multiplication du virus tout en rendant exceptionnelle la survenue de résistance. Le traitement est administré au long cours. Son arrêt peut être envisagé uniquement si les marqueurs viraux montrent un bon contrôle de l’infection et s’il est possible de maintenir la surveillance d’une éventuelle réactivation de l’infection.

Quelle que soit l’option choisie, la réponse au traitement est évaluée via des analyses sanguines régulières : elles visent à doser les marqueurs viraux – l’ADN du virus qui reflète la charge virale et l’antigène HBs – des marqueurs d’inflammation hépatique ou encore des marqueurs de la « santé hépatique » comme les enzymes hépatiques ALAT. 

À la différence de l’infection chronique par le VHB, tous les patients porteurs d’une infection chronique par le VHD doivent être traités. Le traitement repose sur l’administration d’interféron alpha ou de bulevirtide, ce dernier bloquant l’entrée du virus dans les cellules.

Les enjeux de la recherche

Plusieurs pistes se dessinent aujourd’hui dans la recherche de nouveaux traitements contre le virus de l’hépatite B. Les médicaments en développement doivent permettre de contrôler l’infection plus rapidement et plus efficacement, sans risque de résistance du virus. Il sera probablement difficile de réussir à complètement éradiquer le virus de l’organisme, mais les chercheurs espèrent obtenir une « guérison fonctionnelle » (« HBV cure ») : définie par la disparition d’antigènes (Molécule capable de déclencher une réponse immunitaire.) viraux HBs détectables, elle signifie que le patient a éliminé le virus de son sang.

On sait aujourd’hui que la capacité du matériel génétique du virus de l’hépatite B à adopter une forme circulaire lui offre à la fois la capacité de se répliquer et de se chroniciser sans être sensible aux mécanismes d’action des médicaments actuels. De nombreux travaux de recherche ont permis de mieux comprendre les mécanismes de formation et de dégradation de l’ADN viral covalent clos circulaire. L’objectif est de réduire le nombre de cellules qui produisent de nouveaux virus à partir de cet ADN circulaire ou d’empêcher son expression. L’une des approches actuellement envisagée consiste à bloquer les protéines cellulaires qui participent à sa transcription (Étape de l’expression génétique au cours de laquelle un ARN est produit à partir d’ADN.) et sont nécessaires pour la formation de nouveaux virions. D’autres équipes envisagent plus volontiers une approche qui ciblerait une protéine virale (protéine Core) indispensable à la formation de la capside (Capsule qui enveloppe le matériel génétique des virus.) du virus, l’enveloppe protectrice du matériel génétique viral. Pour cela, les scientifiques développent des petites molécules appelées modulateurs d’assemblage de la capside virale (CAMs en anglais) dotées un fort pouvoir antiviral.

Parallèlement aux approches qui ciblent le virus lui-même, une seconde voie consiste à induire une activité immunitaire capable d’éliminer les cellules infectées par le VHB (via des lymphocytes T spécifiques anti-VHB et/ou la production d’anticorps neutralisants). 

Sur un plan plus fondamental, la compréhension des mécanismes évolutifs de la fibrose et de la cirrhose continue à être approfondie afin d’identifier des facteurs prédictifs et de proposer des stratégies thérapeutiques spécifiques.

Concernant le suivi de l’infection et de l’efficacité des traitements, les praticiens manquent encore de biomarqueurs (Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.) directs et plus spécifiques que ceux utilisés aujourd’hui. L’ARN (Molécule issue de la transcription d’un gène.) viral, dont la présence a été récemment mise en évidence dans le sang, fait ainsi l’objet de travaux. 

La lutte contre l’hépatite B nécessite donc toujours un effort de recherche, impliquant des financements dédiés, la formation de consortiums et le partage de données et de modèles. En complément de la recherche, il est également indispensable de poursuivre et de renforcer la politique définie par l’Organisation mondiale de la Santé pour l’éradication de l’hépatite B, notamment au travers de la vaccination à la naissance dans les pays à risque.

Concernant le virus de l’hépatite D, l’arrivée du bulevirtide a permis d’améliorer la prise en charge des patients. Ce médicament, qui doit être administré par injection sous-cutanée, sert de point de départ au développement de nouvelles molécules qui pourraient être administrées par voie orale, facilitant ainsi le traitement.

Pour aller plus loin

• Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS)
• Hépatite B – sur le site de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)
• Hépatites B et D – sur le site de Santé publique France
• Hépatites virales – sur le site de l’Institut Pasteur
• Prise en charge des personnes infectées par les virus de l’hépatite B, C ou D – Haute autorité de santé (HAS)
• Hépatites Info Service