Étudier la mécanique cellulaire pour comprendre la formation des métastases

Après une formation initiale en sciences des matériaux, Claire Valotteau s’est rapidement tournée vers la biologie : elle vient d’obtenir un financement Atip-Avenir pour décortiquer la mécanique des cellules tumorales circulantes. La chercheuse s’appuie sur des outils d’analyse extrêmement puissants déjà existants et en développe de nouveaux.

Claire Valotteau utilise un microscope à force atomique.
Claire Valotteau effectue les réglages nécessaires pour réaliser une observation par microscopie à force atomique.

Selon quelles modalités les cellules embryonnaires se déplacent et se réorganisent entre elles pour former les organes ? Quelles sont les forces mises en jeu lorsque les cellules immunitaires migrent sur leur lieu d’action ? Et pourquoi une tumeur est plus rigide que les tissus qui l’environnent alors que les cellules cancéreuses prises individuellement sont plus souples ? Ces questionnements sont difficiles à résoudre par le biais de la biologie seule. C’est donc là qu’intervient la biophysique, une science qui utilise les connaissances de la physique fondamentale pour expliquer les processus du vivant.

Physicienne de formation, Claire Valotteau travaille justement à l’interface avec la biologie depuis son doctorat : « Je me suis spécialisée dans la physique des matériaux au cours de mes études. Mon sujet de thèse portait sur le développement de surfaces antimicrobiennes, ce qui impose de s’intéresser aux interactions entre les bactéries et les matériaux étudiés, principalement par des approches microscopiques et spectroscopiques. » Ensuite, elle a successivement conduit deux post-doctorats, le premier dédié aux interactions de différents pathogènes bactériens lors des premières phases de l’infection, et le second sur les propriétés biophysiques des cellules cancéreuses. Un travail qui lui a permis d’obtenir un financement Atip-Avenir en 2021, pour conduire un projet de recherche relatif aux cellules tumorales circulantes : « En règle générale, ce sont les métastases qui mettent en jeu le pronostic vital des personnes atteintes de cancer. Or, une métastase se forme à partir de cellules cancéreuses qui quittent la tumeur initiale pour migrer jusqu’à des organes distants via la circulation sanguine. Si on comprenait mieux les forces mécaniques et les processus d’adhésion qui régissent la capacité de ces cellules à se détacher, à passer la paroi vasculaire et à s’implanter dans d’autres tissus, il serait plus facile d’envisager de lutter contre la formation de ces métastases », explique la chercheuse. Les données disponibles montrent qu’un amas de cellules tumorales circulantes a une probabilité plus importante de donner naissance à une métastase que des cellules en même nombre qui circuleraient isolément. « Nous voulons donc caractériser les propriétés des cellules isolées et des amas de cellules, et mieux comprendre l’incroyable capacité de ces agrégats cellulaires à se déformer pour passer par de fins capillaires et pénétrer les tissus. »

De la force atomique à la force acoustique

Pour décrire l’élasticité et la dynamique d’adhésion de ces cellules, la chercheuse utilise la microscopie à force atomique ou AFM pour Atomic Force Microscopy. Comme son nom l’indique, cette technique d’imagerie permet de décrire des éléments à l’échelle de l’atome. « Le principe de l’AFM ne repose pas sur l’utilisation de la lumière mais sur celle d’une pointe infiniment petite, 10 000 fois plus petite qu’un cheveu ! Elle est posée au contact de l’élément étudié et peut être déplacée par le biais d’un levier d’une extrême sensibilité. Les mouvements de la pointe sur la surface sont détectés par un laser. C’est comme la pointe en diamant d’un tourne-disque, ou une canne d’aveugle miniature, sauf qu’ici on ne cherche pas à se repérer dans la rue mais à restituer la topographie (image 3D) d’une cellule ! Par ailleurs, la force appliquée par le levier permet d’évaluer l’élasticité de l’échantillon. Enfin, en relevant progressivement la pointe, on peut mesurer les forces d’adhésion. »

Grâce au financement Atip-Avenir, la chercheuse a pu recruter un étudiant qui débutera son doctorat à l’automne, et qui sera bientôt rejoint par un ingénieur. Leur objectif sera de mettre au point une nouvelle technique d’analyse qui repose sur l’utilisation d’ondes sonores pour manipuler des objets à l’échelle micrométrique : la spectroscopie de force acoustique. « Nous cherchons à développer cette nouvelle technique pour étudier les propriétés mécaniques à l’échelle cellulaire. Ses données seraient complémentaires à celles de l’AFM. » En effet, si cette dernière impose de fixer les cellules sur la surface, la spectroscopie de force acoustique offrirait le moyen d’étudier les cellules en suspension, et donc de qualifier plus fidèlement le comportement des cellules tumorales circulantes isolées puis agrégées.

« Nos recherches se focalisent sur les propriétés biophysiques des cellules que nous étudions, mais nous interagissons régulièrement avec des biologistes, précise la chercheuse. Nos travaux, bien que menés avec des perspectives liées aux sciences physiques, vont aider les biologistes à comprendre de façon plus exhaustive les phénomènes métastatiques, pour offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. » Une démarche qui souligne que l’interdisciplinarité est définitivement essentielle à la progression des connaissances et aux avancées de la médecine.

Claire Valloteau est responsable de l’équipe Biophysique des cellules tumorales circulantes, de la molécule unique aux amas de cellules au sein du laboratoire Adhésion et inflammation (unité 1067 Inserm/CNRS/Aix-Marseille Université), à Marseille. Pour en savoir plus sur la microscopie à force atomique, son développement et son utilisation dans le cadre des travaux qu’elle conduit, consultez Le microscope à force atomique, cet outil qui touche les cellules… et le cœur des chercheurs, un article paru en octobre 2021 dans The Conversation.

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Visualisation de cellules mammaires cancéreuses avec leur morphologie de type fibroblastique (allongée) © Inserm/Fauvet, Frédérique
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