Une FIV à trois « parents »

Les femmes atteintes de maladies par mutation de l’ADN mitochondrial sont le plus souvent condamnées à transmettre la maladie à leurs enfants. Pour leur donner une chance d’avoir une descendance saine, une équipe anglaise a expérimenté chez plusieurs volontaires la fécondation in vitro à trois « parents ». Celle-ci inclut une donneuse de mitochondries. Huit bébés en sont nés, mais cette approche soulève encore des questions techniques et éthiques.

Un article à retrouver dans le magazine de l’Inserm n°67

Les maladies mitochondriales sont des maladies rares avec environ deux cents nouveaux cas diagnostiqués par an en France. Elles sont dues à un dysfonctionnement des mitochondries, les petites centrales énergétiques des cellules. « Ces dernières ne peuvent pas fonctionner correctement, ce qui entraîne des manifestations très variables d’un patient à un autre : signes neurologiques, atteintes musculaires, problèmes cardiaques, cécité, surdité, retard de croissance, diabète… », explique Emmanuelle Genin, chercheuse Inserm à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement à Nice (Ircan).

Dans environ un quart des cas, la cause est à rechercher au cœur même de ces petits organites, dans l’ADN mitochondrial qu’ils renferment et qui code des protéines impliquées dans la production d’énergie. Cet ADN mitochondrial peut en effet porter une ou plusieurs mutations. « Dans cette situation, la maladie est transmise par la mère puisque les mitochondries proviennent de l’ovocyte et non des spermatozoïdes au moment de la fécondation », clarifie Emmanuelle Genin. Pour cette raison, les femmes porteuses d’une mutation de l’ADN mitochondrial pouvant conduire à une pathologie sévère et qui désirent un enfant doivent avoir recours à un don d’ovocytes pour avoir une descendance indemne. Mais cette solution peut être mal acceptée par les patientes.

Trois ADN par embryon

Une équipe anglaise propose une approche différente : le don de mitochondries dans le cadre d’une procréation médicalement assistée. Le Royaume-Uni est l’un des rares pays à autoriser cette pratique. En France comme dans les autres pays signataires de la Convention d’Oviedo, elle est interdite car elle implique des modifications génétiques transmissibles aux générations futures. « Cette technique consiste à obtenir un embryon qui possède l’ADN nucléaire des deux parents mais dont les mitochondries proviennent d’une donneuse », explique Véronique Paquis-Flucklinger, cheffe du service de génétique médicale au CHU de Nice et responsable de l’équipe Mitochondries, pathologies et vieillissement à l’Ircan. Concrètement, la fécondation a lieu entre les gamètes du père et de la mère par injection d’un spermatozoïde dans l’ovocyte maternel. Parallèlement, un spermatozoïde est aussi injecté dans l’ovocyte de la donneuse afin qu’il soit au même stade de fécondation que celui de la mère. Puis, les noyaux des gamètes parentaux sont transférés dans l’ovocyte de la donneuse possédant des mitochondries intactes, et dont les noyaux ont été retirés. Finalement, l’embryon possède bien un génome issu de trois personnes, d’où le nom de FIV à trois « parents ».

Un risque de réversion

Plusieurs naissances ont déjà été obtenues par le passé avec cette technique mais dans d’autres indications, notamment en cas d’échecs répétés de FIV. C’est la première fois que huit bébés naissent de mères porteuses de mutations responsables de maladies mitochondriales graves. Mais si après un an les enfants vont bien, la technique doit encore faire ses preuves. En effet, au cours de l’expérimentation, il a été constaté une petite contamination de la cellule de la donneuse par des mitochondries à l’ADN muté provenant de la mère. Un ovocyte contenant plusieurs centaines de milliers de mitochondries dont beaucoup gravitent autour du noyau, il est presque impossible de n’injecter aucune mitochondrie avec les noyaux parentaux dans la cellule receveuse. « Le risque est que cet ADN mitochondrial muté se multiplie plus rapidement que l’ADN mitochondrial indemne de la donneuse. Cela a déjà été observé dans certains contextes et réduirait alors partiellement ou totalement le bénéfice du don de mitochondries saines. Ce phénomène appelé “réversion” est l’un des principaux défis concernant les thérapies de remplacement mitochondrial », précise Emmanuelle Genin.

Un suivi à long terme indispensable

Un autre risque est le mauvais fonctionnement des mitochondries mises en contact avec un noyau qui n’est pas celui d’origine. « Les mitochondries interagissent en effet étroitement avec le noyau et avec d’autres organites de la cellule. L’introduction de noyaux étrangers peut donc perturber les interactions entre les génomes nucléaire et mitochondrial, avec un impact sur le métabolisme ou des réactions de stress », rappelle Emmanuelle Genin. « Il n’y a pas encore assez de recul pour connaître les conséquences à long terme de ces manipulations. Pour cette raison, suivre ces enfants est indispensable jusqu’à l’adolescence et même jusqu’à l’âge adulte pour valider cette nouvelle approche », précise Véronique

Paquis-Flucklinger. En parallèle, d’autres techniques sont à l’étude. L’une vise à détruire spécifiquement les molécules d’ADN mitochondrial mutées, une autre à corriger les mutations de façon ciblée à l’aide d’outils moléculaires. « Mais nous sommes encore très loin d’une application clinique », conclut-elle.

Emmanuelle Genin et Véronique Paquis-Flucklinger sont chercheuses dans l’équipe Mitochondries, pathologies et vieillissement à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Ircan, unité 1081 Inserm/CNRS/ Université Côte d’Azur), à Nice.

Autrice : A. R.

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