Assistance médicale à la procréation (AMP)

L’assistance médicale à la procréation (AMP), ou procréation médicalement assistée (PMA), consiste à manipuler un ovule et/ou un spermatozoïde pour favoriser l’obtention d’une grossesse. Elle permet de palier certaines difficultés à concevoir, sans nécessairement traiter la cause de l’infertilité.
En France, en 2015, 3,1% des enfants sont nés grâce à une AMP, soit une naissance sur 32 environ. La recherche vise à améliorer les techniques utilisées, de manière à augmenter les chances de succès de grossesse.

Dossier réalisé en collaboration avec Michael Grynberg, gynécologue-obstétricien, maître de conférence, praticien hospitalier – service de Médecine de la reproduction, Hôpital Jean Verdier, Bondy / Université Paris XIII / Unité Inserm 1133, équipe Physiologie de l’axe gonadotrope

Comprendre l’assistance médicale à la procréation

Si les premières inséminations artificielles remontent au 19e siècle, le premier enfant conçu par fécondation in vitro en France est né en 1982. Depuis, les techniques d’AMP ne cessent de s’améliorer, avec une augmentation des taux de succès. 

En application de la loi de bioéthique française, les pratiques d’AMP font l’objet d’un suivi par l’Agence de la biomédecine. L’AMP s’adresse à des couples en âge de procréer chez lesquels une infertilité a été reconnue par un professionnel de santé. Le médecin peut avoir décelé une cause d’infertilité ou avoir simplement constaté l’absence de conception malgré des tentatives répétées sans contraception. Seuls les couples hétérosexuels peuvent avoir recours à l’AMP en France, mais la situation pourrait évoluer : en juin 2017, le Comité consultatif national d’éthique s’est prononcé sur l’ouverture de la procréation médicalement assistée aux couples de femmes et aux femmes célibataires. 

L’AMP, plusieurs techniques plus ou moins invasives

Différentes techniques peuvent être proposées aux couples infertiles candidats à l’AMP :

L’insémination artificielle

C’est la technique d’AMP la plus simple et la moins coûteuse. Elle consiste à recueillir et préparer le sperme du conjoint ou d’un donneur pour l’injecter directement dans l’utérus de la femme de façon synchronisée avec l’ovulation. Cette pratique représente 37% des tentatives d’AMP, avec environ 54 000 tentatives en 2015 d’après l’Agence de la biomédecine.

Le plus souvent, la femme suit préalablement un traitement hormonal (stimulation ovarienne) pour obtenir le développement d’un à deux (voire trois) follicules matures, susceptibles d’être fécondés. Le développement folliculaire est suivi par échographie et prise de sang (dosages hormonaux). Ces examens permettent en particulier de s’assurer que la réponse à la stimulation n’est pas excessive, ce qui pourrait entraîner un risque de grossesses multiples. Lorsque le ou les follicules sont matures, le jour de l’insémination est programmé. L’homme se rend dans un laboratoire spécialisé pour recueillir son sperme. 

Les spermatozoïdes sont préparés puis déposés à l’intérieur de l’utérus à l’aide d’un cathéter introduit au fond de la cavité utérine. Les spermatozoïdes mobiles remontent naturellement vers les trompes à la rencontre des ovocytes ayant été expulsés des follicules ovariens. La fécondation se fait donc naturellement, à l’intérieur du corps de la femme. 

La fécondation in vitro (FIV)

Il s’agit d’une technique plus invasive, qui consiste à provoquer la rencontre d’un ovule et d’un spermatozoïde en laboratoire. Elle représente 63% des tentatives d’AMP.

Dans la plupart des cas, les gamètes des deux conjoints sont utilisées. Mais la FIV peut également être réalisée avec un gamète de donneur (spermatozoïde ou ovocyte) lorsque cela s’avère nécessaire. 

Une première étape consiste à stimuler les follicules par un traitement hormonal avec des doses de FSH exogènes (hormone folliculostimulante) bien plus importantes que celles utilisées en cas d’insémination. Lorsque les follicules sont matures, ils sont prélevés (voir encadré) et transmis au laboratoire. En parallèle, du sperme est recueilli et préparé au laboratoire. Dans des situations particulières, des spermatozoïdes ou des ovules préalablement congelés peuvent être utilisés. 

La fécondation a ensuite lieu in vitro, c’est-à-dire à l’extérieur du corps de la femme. Les spermatozoïdes sont déposés au contact des ovocytes dans une boîte de culture placée à 37°C. Les ovocytes fécondés deviennent des zygotes (œufs fécondés), puis des embryons. 

Deux, trois ou cinq jours après la fécondation, les embryons sont transférés dans l’utérus de la femme au moyen d’un cathéter introduit sous contrôle échographique. Le nombre d’embryons transférés dépend de l’âge de la femme mais également des stratégies de prise en charge propres aux centres d’AMP. Il a diminué au cours des dernières années en raison d’une politique plus prudente pour réduire le nombre des grossesses multiples et les complications maternelles et fœtales associées. Le transfert d’un seul embryon est ainsi passé de 34% des cas en 2012 à 42,3% en 2015, permettant en parallèle de réduire le taux d’accouchements gémellaires de 16,2 à 13,8% sur la même période. Quand le nombre d’embryons obtenus est supérieur au nombre d’embryons transférés, les embryons surnuméraires peuvent être congelés en vue d’un transfert ultérieur. Plus de 90% des embryons résistent à la décongélation. 

La FIV-ICSI (fécondation in vitro avec micro-injection)

La fécondation in vitro avec ICSI (pour « intracytoplasmic sperm injection ») représente désormais 67% des FIV. Cette technique consiste à injecter directement un spermatozoïde dans l’ovocyte. Elle a résolu la grande majorité des problèmes d’infertilité masculine puisque seuls quelques spermatozoïdes mobiles sont nécessaires pour obtenir des embryons. 

La micro-injection est réalisée par un biologiste, sous contrôle d’un microscope. Elle est renouvelée pour chaque ovocyte mature fécondable. Les autres étapes sont identiques à celles de la FIV, depuis la stimulation hormonale de la femme jusqu’au transfert d’embryons.

L’accueil d’embryon

Un couple stérile ou à risque de transmission de maladie génétique peut demander à recevoir un embryon congelé issu d’un autre couple. La majorité des centres refusent de procéder à cette démarche quand la femme est âgée de plus de 42 ans. 

En 2015, 145 embryons ont été transférés, aboutissant à 27 naissances, contre 99 embryons et 14 naissances en 2010. Mais la demande est nettement supérieure et des centaines de couples éligibles à l’accueil sont en attente d’un embryon. 

Le don d’embryon repose sur l’anonymat, le volontariat et la gratuité. Il n’y a aucune contrepartie financière, le couple donneur ne peut prétendre à aucune filiation avec l’enfant et ne connaitra pas le couple receveur et le devenir de l’embryon.

Un protocole crescendo et des chances de succès variables

Lorsqu’un couple présente une infertilité après 9 à 12 mois de tentatives infructueuses, il peut avoir recours à l’insémination artificielle. Après plusieurs échecs, en général 3 à 6 mais cela dépend des centres, le couple se voit proposer une fécondation in vitro. Si le sperme est de qualité trop altérée le jour de la tentative, ou en cas de mauvais taux de fécondation en FIV conventionnelle, une ICSI est alors proposée pour augmenter les chances de succès. 

Il existe des contre-indications à l’insémination artificielle, comme des obstructions tubaires bilatérales (« trompes bouchées ») ou une très faible concentration de spermatozoïdes dans le sperme du conjoint. Dans ce cas, la FIV conventionnelle ou ICSI est tout de suite proposée. Le délais d’accès à la fécondation in vitro dépend également de l’âge de la femme : au-delà de 38 ans, il est fréquent de passer rapidement à la FIV qui offre de meilleures chances de succès. 

L’assurance maladie prend en charge à 100 % les frais liés à une AMP, dans la limite de six inséminations artificielles et quatre fécondations in vitro, jusqu’à obtention d’une grossesse échographique, et à condition que l’âge de la femme ne dépasse pas 43 ans. 

Actuellement, les meilleurs taux de succès, sans don de gamète, sont obtenus après une FIV-ICSI, avec environ 22 naissances en moyenne pour 100 tentatives. Les spécialistes préfèrent souvent parler de chances de grossesse qui indiquent le succès de l’AMP, mais n’aboutissent pas toujours à une naissance (fausses couches, interruptions médicales de grossesse...). Les chances de grossesse varient ainsi en moyenne de 10% à 22% par tentative, en fonction des techniques utilisées.

Les enjeux de la recherche

De gros progrès peuvent encore être faits pour améliorer l’efficacité de l’AMP. Afin d’y parvenir, plusieurs voies sont l’objet de recherche : 

Mieux sélectionner les gamètes à féconder 

Cette sélection passe par l’identification de marqueurs de qualité. L’IMSI (Intracytoplasmic Morphologically Selected sperm Injection) par exemple, consiste à « sélectionner » les spermatozoïdes destinés à être micro-injectés selon leur morphologie examinée à un fort grossissement. L’IMSI a été utilisée au cours de 3 660 ICSI en 2015 (environ 9% des ICSI réalisées). 

Par ailleurs, une équipe Inserm au CHU de Montpellier travaille sur un marqueur qui permettrait d’augmenter les chances de succès de FIV : l’ADN libre. Il provient de cellules dégradées et se retrouve dans le sang et les liquides biologiques. Plus sa concentration est importante, plus les cellules de l’organisme ont été stressées. Les chercheurs constatent, dans leur service, que les femmes qui ont un taux élevé d’ADN libre dans leur liquide folliculaire ont souvent une réserve ovarienne pauvre, des syndromes polykystiques et moins de chances de tomber enceinte. Ainsi, en analysant la concentration d’ADN libre dans le liquide folliculaire associé à chaque ovocyte prélevé avant une fécondation in vitro, les chercheurs seraient en mesure de sélectionner les ovocytes les plus favorables, et de pronostiquer les chances de succès de la FIV. Cette approche est pour le moment au stade expérimental. 

Mieux sélectionner les embryons et favoriser leur implantation 

Actuellement, les biologistes choisissent les embryons sur des critères morphologiques tels que l’homogénéité et la forme des cellules embryonnaires. Il est clairement démontré que ces critères prédisent très mal les chances d’implantation. En particulier, ils ne permettent pas de détecter des aneuploïdies (un nombre anormal de chromosomes dans les cellules) portées par l’embryon et qui conduisent à de nombreux échecs. C’est pourquoi, des tests génétiques prénataux ont été développés au cours des dernières années pour analyser le nombre de chromosomes portés par des cellules embryonnaires. L’objectif est de ne replacer que les embryons génétiquement équilibrés, pour de meilleures chances d’implantation et un risque réduit de fausses couches précoces par la suite. Actuellement, ce protocole n’est pas autorisé en France, mais est proposé dans de nombreux pays avec des taux de succès intéressants, en particulier chez les femmes de plus de 38 ans qui génèrent le plus d’embryons aneuploïdes. 

L’éclosion assistée (ou hatching) peut également être proposée pour améliorer les taux d’implantation, mais son intérêt reste débattu. Ce geste, réalisé sur les embryons immédiatement avant leur transfert, consiste à ouvrir une brèche sur une partie de la zone pellucide pour favoriser l’implantation de l’embryon sur la muqueuse utérine. Ce processus serait défaillant dans certaines situations et conduirait à des échecs répétés après transfert d’embryons. En 2015, l’éclosion assistée a été utilisée au cours de 1 635 tentatives soit environ dans 1,8% des tentatives. Cette pratique reste donc confidentielle. 

Mieux évaluer les cycles propices à l’implantation

Des travaux sur des cellules de l’endomètre sont conduits pour identifier des marqueurs génétiques associés à une bonne implantation. Des gènes d’intérêt, portant notamment sur des profils cytokiniques ont déjà été mis en évidence. Les chercheurs tentent également d’identifier des facteurs biologiques ou environnementaux favorables (absence de tabagisme, absence de surpoids…). A terme, l’idée est de trouver les conditions optimales d’implantation pour l’embryon.

Suivre le devenir des enfants

Enfin, des études de cohorte, conduites en France et à l’étranger, portent sur le suivi des enfants issus d’une AMP. L’objectif est de savoir si ces techniques n’entrainent pas de sur-risques de malformations ou de maladies chez ces enfants. Le fait de manipuler les gamètes et les embryons in vitro entraine un stress cellulaire et des modifications épigénétiques sur l’ADN. A ce jour, ce phénomène n’a été corrélé à aucun sur-risque. Plusieurs études ont notamment porté sur le risque de cancer chez les enfants conçus avec AMP et les résultats sont, à ce jour, plutôt rassurants. Les experts étudient néanmoins de près l’incidence des maladies épigénétiques chez les enfants issus d’AMP, comme le syndrome de Beckwith-Wiedemann ou celui d’Angelman qui se manifeste entre autre par un déficit mental. 

Pour aller plus loin

• Rapport médical et scientifique de l’assistance médicale à la procréation et de la génétique humaines en France 2016 – Agence de la biomédecine
• Assistance médicale à la procréation – site dédié de l’Agence de la biomédecine
• Reproduction humaine et environnement – dossier Santé publique France (Institut de veille sanitaire)
• La prise en charge de l’infertilité – dossier de l’Assurance maladie
• Evaluation de la fécondation in vitro avec micromanipulation (Intracytoplasmic sperm injection [ICSI]) : indications, coût-efficacité et risques pour la descendance – rapport de la Haute autorité de santé (mai 2007)
• Conséquences des traitements des cancers et préservation de la fertilité (PDF, 7 Mo) – rapport de l’Institut national du Cancer et de l’Agence de la biomédecine (2012)