Des médicaments anti-prions actifs dans la maladie de Parkinson

En testant plusieurs médicaments connus pour empêcher l’agrégation des protéines prions, des chercheurs confirment que certains des mécanismes biologiques à l’œuvre dans la maladie de Parkinson sont proches de ceux associés aux maladies à prions. Les résultats de leurs travaux ouvrent la voie à de nouveaux traitements, non seulement capables de combattre les symptômes de la maladie de Parkinson, mais aussi – pour la première fois – de lutter contre sa progression.

La maladie de Parkinson est principalement liée à la disparition progressive d’une catégorie particulière de cellules cérébrales, les neurones dopaminergiques. Comme leur nom le suggère, ces derniers produisent de la dopamine, un neurotransmetteur impliqué dans le contrôle de nombreuses fonctions motrices, cognitives et comportementales. Actuellement, la prise en charge de la maladie passe uniquement par des traitements symptomatiques qui permettent de compenser la perte en dopamine secondaire à la mort de ces neurones : ils réduisent certains symptômes moteurs (tremblement, mouvements saccadés…) ou non moteurs (troubles cognitifs, digestifs, comportementaux…), mais ils ne permettent pas d’arrêter la progression de la maladie. Pour améliorer la prise en charge des patients, il est donc indispensable de trouver de nouveaux traitements qui ciblent spécifiquement les processus biologiques sous-jacents.

À Brest, la chercheuse Inserm Cécile Voisset et son équipe travaillent en ce sens et viennent de mettre à jour une dizaine de composés capables de bloquer in vitro la mort des neurones dopaminergiques. Ces molécules ont l’avantage d’être déjà commercialisées pour traiter d’autres maladies. « Si leur efficacité est confirmée dans un modèle animal de la maladie puis chez l’humain, ils pourraient être proposés aux patients plus rapidement que des molécules qui n’ont jamais été utilisées auparavant puisque leur tolérance et leur toxicité sont déjà connues. » Par ailleurs, cette étude confirme l’hypothèse longtemps débattue d’une similitude biologique entre les maladies à prions, telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob ou l’insomnie fatale familiale, et des maladies neurodégénératives plus communes, comme Parkinson. En effet, les molécules dont il est question avaient initialement été identifiées pour leur efficacité contre l’agrégation des protéines prions.

Des maladies à prions aux maladies prion-like

Cécile Voisset travaille depuis de nombreuses années sur les mécanismes des maladies à prions. Comme leur nom le suggère, « leur point de départ repose sur une protéine appelée prion, fabriquée en grande partie par nos neurones. Dans ces pathologies rares, fatales et orphelines, la protéine prion adopte une forme tridimensionnelle anormale qui la conduit à perdre ses fonctions habituelles, à s’agréger avec ses comparses, et à imposer à ces dernières de prendre à leur tour cette conformation délétère. » Un effet domino qui prend une telle ampleur qu’il devient toxique pour les neurones, qui meurent.

« Au début des années 2000, ce phénomène d’agrégation protéique toxique a été décrit dans d’autres maladies plus communes, comme la maladie d’Alzheimer avec l’agrégation des protéines tau et bêta-amyloïde ou la maladie de Parkinson qui est associée à des amas d’alpha-synucléine. Une nouvelle hypothèse a alors émergé, proposant que ces maladies pourraient reposer sur des mécanismes similaires à ceux des maladies à prions : agrégation, propagation, mort cellulaire. On les a alors qualifiées de maladies prion-like. » Si cette idée a été longtemps rejetée par une partie de la communauté scientifique, des chercheurs spécialistes des prions, comme Cécile Voisset, ont contribué à la démontrer au fil du temps : « Nous avons apporté la première preuve de concept dans la dystrophie musculaire oculopharyngée, une maladie neuromusculaire génétique rare, liée à l’agrégation dans les muscles de la protéine PABPN1 mutée. Ce travail a été conduit en collaboration avec Capucine Trollet et Martine Simonelig, deux expertes de cette maladie : nous avons montré que certains composés anti-prions sont capables de bloquer l’agrégation de PABPN1 et d’éviter la mort des cellules musculaires qui en résulte. »

Un réticulum endoplasmique en état de stress biologique

Mais bloquer l’agrégation est-il suffisant pour éviter la maladie ? Persuadés que d’autres processus étroitement corrélés entrent en jeu, Cécile Voisset et ses collègues ont poursuivi leurs travaux et se sont focalisés sur le réticulum endoplasmique. « Ce compartiment de la cellule se charge de la maturation des protéines après leur synthèse. Il assure notamment leur mise en conformation tridimensionnelle. Lorsque l’une d’entre elles est mal repliée, il déclenche une réponse correctrice qui permet de rétablir la forme normale de la protéine ou de l’éliminer. Dans la maladie de Parkinson, cette réponse est dépassée par l’accumulation continue de la protéine alpha-synucléine agrégée. En découle un état de stress biologique persistant du réticulum endoplasmique dans les neurones dopaminergiques, qui conduit progressivement à l’autodestruction de ces cellules. »

Au cours de cette nouvelle étude, la chercheuse, sa doctorante Lucile Gentile et leurs collègues biologistes et chimistes, ont démontré qu’une dizaine de molécules anti-prion bloquent ce mécanisme fatal dans un modèle de neurones dopaminergiques humains. Autant de possibilités de restaurer l’équilibre de la cellule et de la protéger efficacement de la dégénérescence. « Cela ne constitue évidemment qu’une première étape, mais ces travaux confirment que le stress du réticulum endoplasmique est une cible thérapeutique intéressante pour bloquer la progression de la maladie. »

Aujourd’hui, Cécile Voisset et ses collègues poursuivent leurs travaux : « Nous souhaitons identifier de nouvelles molécules capables de protéger les neurones dopaminergiques avec le meilleur rapport efficacité/risques possible. » Ils travaillent aussi à transposer ces expérimentations dans d’autres maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer, ou neuromusculaires comme la dystrophie musculaire oculopharyngée, en collaboration avec des spécialistes de ces maladies. « Nous espérons que nos travaux apporteront des données suffisamment convaincantes pour que des investisseurs s’y intéressent et prennent en charge les étapes suivantes du développement de ces molécules pour en faire des médicaments. » Devant la complexité des processus moléculaires associés, il est probable qu’il ne soit pas possible de soigner et guérir toutes ces maladies par un seul angle d’attaque : « Il sera probablement nécessaire de combiner plusieurs types de molécules ou d’approches thérapeutiques, comme c’est déjà le cas pour d’autres maladies comme la mucoviscidose ou le sida », conclut la chercheuse.

Cécile Voisset est chercheuse Inserm au Laboratoire de traitement de l’information médicale (LaTIM – Unité 1101 Inserm/Université de Bretagne occidentale/IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire, École Mines-Télécom), à la faculté de médecine de Brest.

Source : L. Gentile et coll. Anti-prion drugs reduce endoplasmic reticulum stress and protect human dopaminergic neurons from death. Biomedicine & Pharmacotherapy, 20 novembre 2025 ; doi : 10.1016/j.biopha.2025.118758

Autrice : C.G.

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