Hépatite C

L’hépatite C chronique concernerait environ 133 000 personnes en France, un chiffre en constante diminution ces dernières années. Cette maladie du foie d’origine virale reste longtemps silencieuse : elle évolue pendant dix, vingt ou trente ans avant que de graves complications apparaissent. Aujourd’hui, l’enjeu est de parvenir à diagnostiquer et à traiter les personnes infectées avant ce stade. Des médicaments qui permettent de guérir plus de 95 % des personnes traitées sont en effet désormais disponibles. En cela, l’hépatite C chronique est unique : c’est actuellement la seule maladie virale chronique à pouvoir être guérie.

Dossier réalisé en collaboration avec Hugues de Rocquigny, Catherine Gaudy-Graffin, Elodie Beaumont et Julien Marlet, chercheurs dans l’unité Morphogenèse et antigénicité du VIH des virus des hépatites et émergents (MAVIVHe, unité 1259 Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale.)/Université de Tours).

Comprendre l’hépatite C

L’hépatite C est une maladie du foie causée par un agent infectieux de la famille des flavivirus, le virus de l’hépatite C (VHC). Avec l’hépatite B, elle constitue l’une des formes les plus graves d’hépatite virale, capable d’engendrer une atteinte chronique du foie à risque de complications graves.

Selon les dernières données épidémiologiques françaises, le nombre de porteurs chroniques du virus en France était de 232 000 en 2004. En 2011, il était de 133 000 en France métropolitaine. Seuls les deux tiers des porteurs chroniques auraient connaissance de leur infection.

Du fait de l’efficacité des nouveaux traitements, de leur prescription élargie et d’un engagement fort à éradiquer le VHC, on estime que ce nombre est en constante diminution depuis 2018. En effet, la France a adopté une politique de santé publique particulièrement proactive concernant le dépistage et la prise en charge de la maladie. Mais à l’échelle mondiale, 50 millions de personnes seraient chroniquement infectées et plus de 242 000 personnes décèderaient chaque année des suites de cancer du foie et de cirrhose liée au VHC. 

Une transmission essentiellement par voie sanguine

Le virus de l’hépatite C se transmet essentiellement par voie sanguine. En pratique, la principale voie de contamination actuelle est le partage de matériel entre usagers de drogues (seringue, paille de sniff, compresse…). Les cas de contamination par voie sexuelle sont rares et limités aux personnes qui ont des partenaires multiples, des pratiques sexuelles brutales et/ou sont co-infectées par le VIH. Le risque de transmission materno-fœtale est de l’ordre de 5 % si le VHC est détectable dans le sang de la mère au moment de la naissance.

Historiquement, la maladie s’est largement propagée par le biais des transfusions sanguines. Mais la découverte du VHC, en 1989, a permis d’écarter définitivement ce risque, au moins dans les pays industrialisés. Le virus a également pu se transmettre à l’occasion de tatouages, de soins dentaires ou d’acupuncture réalisés avec du matériel mal stérilisé, mais ces modes de contamination sont aujourd’hui anecdotiques en France.

Depuis l’identification du virus, les mesures de prévention et de dépistage ont largement permis de réduire l’ampleur de l’infection en France. De plus, l’évolution récente des traitements favorise une moindre diminution de la circulation du virus et donc, potentiellement, une diminution des nouvelles infections. Même si on ne dispose d’aucune évaluation précise récente du nombre de nouveaux cas annuels en France, on estime que quelques milliers de personnes contractent encore le virus chaque année, essentiellement parmi les usagers de drogues.

Une infection longtemps silencieuse

À moins qu’un dépistage ne soit réalisé de façon fortuite, l’infection par le VHC est généralement diagnostiquée tardivement, lorsque l’hépatite C est devenue chronique et que ses conséquences sur le foie sont avancées. 

Dans les 2 à 12 semaines suivant l’infection, le VHC provoque une hépatite aiguë. Dans la plupart des cas, les symptômes (fatigue, ictère/jaunisse, urines foncées, selles blanchâtres) sont inexistants et la maladie imperceptible par le malade lui-même. Exceptionnellement (dans moins de 1 % des cas), l’hépatite aiguë est dite fulminante : le foie est alors très endommagé et les symptômes sévères. Dans ce cas, une transplantation hépatique doit être envisagée en urgence. 

Au cours de la phase aiguë de l’hépatite C, le système immunitaire tente de se débarrasser du virus : il y parvient chez seulement 10 à 20 % des personnes infectées, qui seront alors guéries de l’infection. Pour les 80 à 90 % restants, le virus s’installe définitivement dans les cellules du foie et l’infection devient chronique.

Des symptômes importants mais tardifs

Durant des années, l’hépatite C chronique progresse silencieusement. Les cellules du foie infectées, détruites par les défenses immunitaires, sont progressivement remplacées par un tissu cicatriciel fibreux. Le degré de fibrose atteint chez chaque patient est difficilement prédictible car il dépend de beaucoup de paramètres dont certains sont méconnus (âge, co-infection par le VIH ou par le VHB, consommation d’alcool…).

Chez 10 à 20 % des patients, la fibrose (Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.) évolue vers une cirrhose au bout de 10 ou 15 ans. Le foie n’est alors plus capable d’assurer ses fonctions normales et des symptômes graves apparaissent : hémorragie au niveau de l’œsophage ou du tube digestif, ascite (liquide présent dans l’abdomen), œdèmes…

Parallèlement à l’atteinte du foie, la plupart des malades développent d’autres symptômes : fatigue, insulinorésistance puis diabète, pathologies cardiaques, troubles cutanés… 

Pour les patients dits cirrhotiques, il existe à terme un risque accru de cancer du foie (hépatocarcinome ou carcinome hépatocellulaire) : chaque année, 1 à 5 % d’entre eux développent un cancer. 

Dépister pour mieux diagnostiquer

Le dépistage de l’hépatite C repose sur la recherche d’anticorps (Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.) spécifiques que les défenses immunitaires du patient produisent au contact du VHC. Lorsque cette recherche est positive, la présence du virus dans le sang est à son tour recherchée. Si ce second test est lui aussi positif, la personne est bien porteuse du VHC. Un bilan médical – qui évalue notamment l’état du foie – est alors nécessaire pour orienter la prise en charge : dosage biologique des enzymes hépatiques (ALAT), évaluation de la fibrose (Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.) hépatique par biopsie et/ou par une méthode non invasive (élastométrie)…

Le dépistage sanguin du VHC peut être réalisé en laboratoire d’analyses médicales sur prescription médicale ou dans un Centre gratuit d’information, de dépistage et de diagnostic (CeGIDD). Par ailleurs, il existe désormais des tests rapides d’orientation diagnostique (TROD), moins performants, mais qui présentent l’avantage d’être réalisables en temps réel à partir d’une simple goutte de sang prélevée au bout du doigt. S’ils doivent toujours être complétés par un test sanguin classique, ils constituent un outil complémentaire, particulièrement adapté pour être utilisé dans un contexte associatif auprès de populations à risque éloignées du soin (personnes précarisées, migrants, usagers de drogues…). 

Il est recommandé de pratiquer un dépistage individuel de l’infection au moins une fois au cours de la vie, simultanément à celui du VIH et du VHB. Il est également recommandé de réaliser des dépistages réguliers après tout comportement à risque de contamination (échanges de seringues ou de pailles, rapport sexuel traumatique…).

Les usagers de drogues réalisent pour la plupart des tests de dépistage réguliers pour le VHB, VHC et VIH et sont donc souvent diagnostiqués lorsqu’ils ont été infectés. Restent que les personnes qui n’ont pas le sentiment d’appartenir à un groupe à risque sont peu enclines à réaliser un dépistage. C’est notamment le cas de celles qui ignorent avoir reçu une transfusion sanguine avant 1992 ou de celles qui ont été infectées à l’occasion d’une unique consommation de drogue…

Des traitements aujourd’hui hautement efficaces

L’objectif du traitement de l’hépatite C chronique est d’éradiquer le virus de l’organisme, et de prévenir, réduire ou annuler les complications hépatiques, les manifestations extra hépatiques et les décès liés au VHC.

Grâce à la capacité du foie à régénérer ses cellules, la guérison de l’infection permet d’envisager une régression partielle de la fibrose hépatique chez certains patients, sans que l’on puisse la prédire. En revanche, les traitements antiviraux ne permettent pas toujours de changer le cours de la maladie au stade de la cirrhose ou du cancer du foie. Il est donc important de débuter le traitement avant que n’apparaissent les symptômes hépatiques. 

Jusqu’en 2014, le traitement de référence de l’hépatite C chronique reposait sur l’association de deux molécules : l’interféron pégylé et la ribavirine. Administré durant 24 à 48 semaines selon le profil (ou « génotype ») du virus, ce traitement permettait d’atteindre la guérison chez près de 40 % des personnes traitées. Mais pour les autres patients, la bithérapie n’était pas efficace, difficile à suivre ou mal tolérée. Aucun traitement ne pouvait être proposé à ces personnes en impasse thérapeutique. 

Depuis, une nouvelle génération d’antiviraux d’action directe (AAD) a été développée et commercialisée. Ils ciblent des mécanismes spécifiques de la réplication du virus et sont en règle générale prescrits en association (déterminée selon le génotype du virus, le profil et les comorbidités du patient). Ils sont très efficaces et mieux tolérés que les traitements précédents. Il existe aujourd’hui trois types d’AAD, déjà commercialisés ou en développement : 

• les inhibiteurs de protéase NS3A/4A : glécaprévir, grazoprévir, voxilaprévir...
• les inhibiteurs de la protéine NS5A : elbasvir, lédipasvir, pibrentasvir, velpastavir...
• les inhibiteurs de la protéine NS5B : sofosbuvir...

On estime ainsi que plus de 95 % des patients traités par une association d’AAD guérissent après 8 à 12 semaines, parfois 16 semaines de traitement. 

Depuis leur commercialisation, la grande efficacité et la bonne tolérance des AAD ont profondément modifié la stratégie thérapeutique de la maladie : Initialement réservés aux patients dont la fibrose était avancée et aux personnes à risque (co-infection VIH, manifestations extrahépatiques...), le traitement a été progressivement élargi aux patients dont la fibrose est minime et même asymptomatique.

Le coût de ces nouveaux médicaments a été réduit et, en France, il est pris en charge pour tous les patients au titre de la solidarité nationale. Il reste cependant élevé et incompatible avec un traitement à large échelle dans d’autres pays, a fortiori dans les pays de forte endémie qui n’ont pas les moyens des pays occidentaux (pays d’Europe de l’Est, d’Asie, d’Afrique ou du Moyen-Orient). 

Les enjeux de la recherche

Grâce aux progrès majeurs réalisés sur le plan thérapeutique, les perspectives de guérison de l’hépatite C chronique sont réelles. Elles ont fait émerger l’ambition d’une éradication de la maladie dans certains pays comme la France, voire au niveau international à plus long terme. L’enjeu est important mais reste encore difficile à atteindre, y compris au sein d’un pays comme le nôtre. En effet, il nécessite que toutes les personnes infectées connaissent leur statut viral, et donc que le dépistage soit systématique pour toutes les personnes et après toute prise de risque. À l’échelle mondiale, l’Organisation mondiale de la Santé vise à ce que 80 % des malades soient traités d’ici 2030 et que la mortalité liée au VHC soit diminuée de 65 %. Elle reconnaît elle-même l’ampleur du chemin à réaliser d’ici là, estimant que 2 millions de personnes sont nouvellement infectées par ce virus chaque année dans le monde.

Développer un vaccin pour prévenir les infections

Afin de renforcer la lutte mondiale contre le virus de l’hépatite C, le développement d’un vaccin prophylactique demeure un objectif prioritaire de santé publique. De nombreuses stratégies vaccinales ont été explorées au cours des dernières décennies, sans toutefois atteindre une efficacité clinique suffisante à ce jour notamment en raison de la forte variabilité génétique du virus et de ses mécanismes d’échappement immunitaire. Malgré ces difficultés, des approches innovantes continuent d’émerger et suscitent un intérêt croissant.

Parmi elles, un vaccin expérimental développé par une équipe Inserm cible des protéines virales différentes de celles étudiées jusqu’à présent et vise à conférer une protection conjointe contre les virus des hépatites B et C. Ce candidat vaccin a donné des premiers résultats très encourageants. Il fait actuellement l’objet d’une phase d’optimisation, intégrant les avancées récentes sur la morphogenèse du VHC ainsi que sur les mécanismes d’assemblage et de maturation des particules virales, pour en renforcer l’immunogénicité (Capacité à induire une réaction immunitaire.) et l’efficacité protectrice.

À l’international, plusieurs équipes académiques et certains industriels poursuivent également le développement de candidats vaccins contre le VHC, en s’appuyant notamment sur des technologies à ARN (Molécule issue de la transcription d’un gène.) messagers, l’utilisation de protéines recombinantes associées à des adjuvants novateurs, de vecteurs viraux recombinants, ou encore de nanoparticules virales. Certains candidats ont atteint les phases précoces des essais cliniques. Ils visent principalement à induire des réponses immunitaires cellulaires et humorales robustes, capables de couvrir la diversité génétique du virus. Bien qu’aucune stratégie n’ait encore démontré sa capacité à induire une protection durable chez l’humain, ces recherches témoignent d’un effort international soutenu en faveur du développement d’un vaccin prophylactique efficace contre le VHC.

Améliorer encore les traitements

En parallèle, le développement de nouveaux traitements se poursuit, avec en outre l’objectif d’identifier les molécules et/ou leurs combinaisons les plus efficaces pour chaque profil de patient : au-delà du génotype viral, les comorbidités (Maladie associée à une pathologie principale.) éventuelles, les résistances à d’anciens traitements, le fait que le patient a été transplanté ou réinfecté par le VHC… sont pris en compte. Dans ces études, la réversibilité de lésions hépatiques modérées a déjà été décrite. Mais elle n’est pas systématique lorsque les atteintes sont plus importantes (fibrose sévère, cirrhose, cancer) : la recherche doit mieux décrire les mécanismes en jeu dans leur apparition et leur évolution, ainsi que les facteurs prédictifs de leur survenue, afin de pouvoir les contrer.

Pour aller plus loin

• Hépatite C – sur le site de Santé publique France
• Hépatite C – sur le site de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)
• Hépatites virales – sur le site de l’Institut Pasteur
• Prise en charge des personnes infectées par les virus de l’hépatite B, C ou D – recommandations de la Haute autorité de santé (HAS)
• Hépatites Info Service
• Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS)