Marion Leboyer, Grand Prix 2021

Par ses recherches sur les maladies psychiatriques, Marion Leboyer a largement contribué à améliorer le traitement des personnes qui en souffrent avec, en ligne de mire, une médecine personnalisée pour chaque malade. Le Grand Prix récompense le caractère novateur de ses travaux en particulier sur les troubles bipolaires, la schizophrénie et les troubles du spectre de l’autisme.

Portrait de Marion Leboyer
Marion Leboyer © Inserm / François Guénet

Une vie dédiée à comprendre et mieux soigner les maladies mentales

Portrait vidéo de Marion Leboyer, Grand Prix Inserm 2021 – 1 min 30

Il y a tout juste quarante ans, Marion Leboyer rencontrait la psychiatrie « par hasard, reconnaît-elle. Au cours du choix des postes d’interne, je n’ai pas eu celui de la réanimation neuro-pédiatrique, et j’ai pris ce qui me paraissait en être le plus éloigné : la psychiatrie. Mais dès le premier semestre, je me suis dit que si nous ne soignions pas assez bien les malades c’est que nous n’avions pas les bons outils de diagnostic et que nous comprenions mal ces maladies. » Nouvel hasard, au moment de ce constat et alors qu’elle débute l’internat à l’hôpital Louis-Mourier à Colombes, elle rencontre Philippe Meyer, qui dirige une unité de l’Inserm à l’hôpital Necker-Enfants malades à Paris. Il lui propose de travailler sur la sérotonine, un neurotransmetteur nouvellement soupçonné d’être un marqueur de la dépression. En 1982, elle publie son premier article sur le sujet1, et ne quittera plus ni l’Inserm, ni la recherche.

Une lignée d’enseignants et de chercheurs

Ce choix, en revanche, ne doit rien au hasard. Sa mère, Claude Lévy-Leboyer, était professeure d’université en psychologie du travail, son père, Maurice, chef de file des historiens français de l’économie, et son oncle Frédérick Leboyer, un obstétricien connu pour sa méthode de naissance sans violence. Comme elle l’explique : « Chez moi, on parlait recherche matin, midi et soir. Et il n’y avait pas d’autre institution que l’Inserm pour mener des recherches médicales. »

Tout au long de son parcours, médecine, enseignement, recherche et Inserm iront donc de pair. Pour preuve : sa thèse de médecine publiée en 19852 porte sur l’autisme. Sa thèse de science traite, quant à elle, de la génétique de la maladie maniaco-dépressive et de la schizophrénie, « une approche alors très innovante », rappelle-t-elle. Elle l’effectue à partir de 1986, grâce à un poste d’accueil Inserm, dans le laboratoire Génétique épidémiologique, dirigé par Josué Feingold, « son maître » comme elle le qualifie. Puis en 1998, elle est nommée professeure des universités-praticienne hospitalière à l’hôpital Henri-Mondor de Créteil, où elle dirige le service de psychiatrie. Elle contribue alors avec Bruno Giros à la création du laboratoire Inserm Neurologie et psychiatrie à la faculté de médecine de l’université Paris-Est Créteil.

Une équipe hors norme

Dès lors, l’équipe n’a eu de cesse de s’étoffer et de développer de nouvelles approches. « En psychiatrie, nous travaillons sur des pathologies qui sont très hétérogènes, explique Marion Leboyer. Pour mieux comprendre les causes et les mécanismes de chacune, et surtout pour proposer des stratégies thérapeutiques plus précises, nous avons besoin d’identifier des sous-groupes homogènes de maladies. C’est pourquoi nous devons utiliser divers outils : génétique, immunologie, imagerie cérébrale, épidémiologie. »

Aujourd’hui, au sein de l’Institut Mondor de recherche biomédicale (IMRB, unité 955 Inserm/Université Paris-Est Créteil, Créteil), le laboratoire Neuropsychiatrie translationnelle que Marion Leboyer dirige depuis 2007 avec Stéphane Jamain, compte 62 personnes réparties en cinq groupes spécialisés dans ces différents domaines, y compris dans la recherche de biothérapies, et implantés sur trois sites : l’hôpital Henri-Mondor et l’hôpital Albert-Chenevier à Créteil, et NeuroSpin au Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) à Saclay.

Le coût de la santé mentale

En outre, le laboratoire s’appuie sur la fondation FondaMental que Marion Leboyer a créée et qu’elle dirige également depuis 2007. Cette fondation de coopération scientifique anime 52 centres experts des plateformes de soins et de recherche spécialisées dans la schizophrénie, les troubles bipolaires, la dépression résistante ou les troubles du spectre de l’autisme. « À ce jour, 20 000 patients y ont bénéficié d’un bilan diagnostique psychiatrique et, bien sûr, somatique car il n’y a pas de santé sans santé mentale et inversement », souligne la chercheuse. Leur suivi montre une amélioration de leur pronostic et une réduction de moitié des hospitalisations. Des résultats à mettre en regard de l’impact médico-économique des maladies psychiatriques. En effet, « en 2013, nous avons chiffré, avec l’Unité de recherche clinique en économie de la santé (URC-Eco), que le coût direct et indirect de la santé mentale s’élève à 109 milliards d’euros par an en France3, précise-t-elle. Nous avons aussi évalué les coûts par pathologie : 9 000 euros par an pour les troubles bipolaires et 15 000 euros pour la schizophrénie4 ! » Si certains en doutaient, ces chiffres confirment que les maladies mentales sont un enjeu majeur de santé publique, et que la recherche et l’innovation sont essentielles.

En la matière, Marion Leboyer confie : « Je suis curieuse de tout, donc je ne voulais pas rester centrée sur un domaine » ; en témoignent les 960 publications à son actif. Au fil des ans, se sont donc agrégées de nouvelles approches en plus de la génétique.

Mosaïque de portraits des membres de l'équipe de Marion Leboyer
De gauche à droite et de haut en bas : Pauline Favre, Ophélia Godin, Josselin Houenou, Stéphane Jamain, Charles Laidi, Stéphane Palfi, Franck Schurhoff, Andrei Szoke et Ryad Tamouza © Inserm / François Guénet

De la génétique à l’immunopsychiatrie

Avec Stéphane Jamain et Thomas Bourgeron de l’institut Pasteur, ils sont les premiers à identifier en 2003 des mutations des gènes impliqués dans la mise en place du système nerveux central dans l’autisme5. S’en suivront d’autres implications : les gènes de l’horloge dans les troubles bipolaires6 ou encore des gènes du système immunitaire (le système HLA, pour human leukocyte antigen) dans différentes maladies psychiatriques7. Ces travaux en génétique ont amené Marion Leboyer à intégrer deux consortiums internationaux qui rassemblent des scientifiques du monde entier spécialistes du domaine : le Psychiatric Genomics Consortium et le réseau ConLiGen. Comme elle le souligne, « les collaborations nationales et internationales sont indispensables pour progresser et nous faisons partie de nombreux projets européens sur tous nos domaines d’intérêt ». Par exemple, la scientifique dirige le Réseau européen d’immunopsychiatrie, une approche que l’équipe a fait émerger.

Le groupe de Ryad Tamouza a ainsi démontré l’implication, dans les troubles psychotiques et bipolaires, de l’activation de virus dont l’ADN est présent dans notre génome8, ou encore contribué à découvrir la notion de psychoses dues à des auto-anticorps, produits par le système immunitaire mais qui s’attaquent aux propres cellules de l’organisme9. « Cette approche permet de stratifier les pathologies psychiatriques selon des signatures immuno-inflammatoires10, soit en fonction des caractéristiques de leur réponse immunitaire », indique Marion Leboyer. « Les liens entre facteurs de risque génétiques et environnementaux nous ont aussi amenés à nous intéresser à l’environnement et donc à mener des études épidémiologiques », complète la chercheuse. Grâce à celles-ci, le groupe de Franck Schurhoff a établi qu’il existe un risque accru de développer une schizophrénie en milieu urbain11 ou suite à des traumatismes infantiles12. Les études de cohortes ont également montré, par exemple, que le syndrome métabolique qui prédispose aux maladies cardiovasculaires est 2 à 4 fois plus fréquent chez les patients psychiatriques que dans la population générale13. « Plus largement, l’épidémiologie met en lumière que les comorbidités sont la première cause de mortalité des malades psychiatriques et leur font perdre 20 ans d’espérance de vie », relate-t-elle.

Psychiatrie, la piste immunitaire – Interview de Marion Leboyer, extrait de la série Les entretiens de médecine/sciences – 8 min 07 – 2018

Des soins sur mesure

L’équipe s’est par ailleurs associée à cinq centres hospitaliers, à des sociétés de nouvelles technologies et à Argos 2001 une association de patients atteints de troubles bipolaires, afin d’expérimenter un parcours de soins sur mesure pour ces malades. Le Passport BP s’appuie ainsi sur une évaluation clinique très poussée et des dispositifs numériques. Ils permettent de proposer un plan de soins au patient, répondent à ses besoins de santé et mettent à sa disposition des thérapies psychosociales numériques. Ces outils permettent d’alerter l’infirmier coordinateur en charge du malade avant que la situation se dégrade.

Dans ce même esprit d’innovation, le groupe de Josselin Houenou installé à NeuroSpin à Saclay réalise des études d’imagerie cérébrale qui ont contribué à la description de l’anatomie et des connexions neuronales du cerveau dans les troubles bipolaires notamment14. « Nous pouvons ainsi améliorer la précision des traitements avec la stimulation magnétique transcrânienne pour les malades qui souffrent de dépression sévère », précise Marion Leboyer. Cette technique indolore consiste à induire de faibles courants électriques dans des zones précises du cerveau pour les stimuler.

Le cocktail explosif de la Covid-19

La Covid-19 a éclairé d’un jour nouveau tous ces travaux. Avec la pandémie est survenu un cocktail explosif caractéristique des maladies psychiatriques : infection virale, stress, isolement social, violences intrafamiliales… Dès avril 2020, Marion Leboyer s’est donc mobilisée aussi bien dans le champ du soin que dans celui de la recherche. Elle a mis en place CovidÉcoute puis Écoute Étudiants Île-de-France, des plateformes numériques dédiées au soutien psychologique et à l’écoute qui proposent des informations, des conseils, des exercices pratiques, et des téléconsultations avec des psychologues. Elle a aussi mesuré l’impact en matière de santé mentale en population générale, chez les étudiants et au sein de ses cohortes de patients, et étudié les conséquences de l’inflammation due à l’infection chez les personnes atteintes de maladies mentales. Enfin, elle a alerté les pouvoirs publics sur la nécessité d’inclure ces malades victimes d’une surmortalité15 parmi les populations prioritaires pour la vaccination16.

La pandémie a donc donné un coup de projecteur sur la psychiatrie qui souffrait jusque-là d’indifférence, « mais pas de la part de l’Inserm, qui m’a toujours encouragée. Dès janvier 2019, dans son premier discours de président-directeur général, Gilles Bloch a souligné le besoin de soutien des recherches en psychiatrie », insiste la médecin et chercheuse.

En 2020 et 2021, deux jeunes chercheuses en épidémiologie et en neuroimagerie sont venues renforcer l’équipe après avoir réussi le concours de l’Inserm. Ce succès a stimulé la motivation de Marion Leboyer, toujours infatigable. Elle le reconnaît : « Je travaille tout le temps. Ce n’est peut-être pas bon pour la santé. Mais c’est un mal nécessaire car je rêve de disposer de traitements personnalisés pour nos malades, comme il en existe en cancérologie ou pour les maladies cardiovasculaires ! »

Notes :
1 : H. L. Kim et al. C R Séances Acad Sci III, 22 novembre 1982 ; 295 (10) : 619–22
2 : M. Leboyer, Autisme infantile : fais et modèles, Presses universitaires de France, octobre 1985
3 : K. Chevreul et al. Eur Neuropsychopharmacol., août 2013 ; doi : 10.1016/j.euroneuro.2012.08.012
4 : C. Laidi et al. Eur Neuropsychopharmacol., janvier 2018 ; doi : 10.1016/j.euroneuro.2017.11.020
5 : S. Jamain et al. Nat Genet., mai 2003 ; doi : 10.1038/ng1136
6 : P. A. Geoffroy et al. Sci Rep., 19 mai 2015 ; doi : 10.1038/srep10232
7 : R. Tamouza et al. Brain Behav Immun., 5 octobre 2020 ; doi : 10.1016/j.bbi.2020.09.033
8 : H. Perron et al. Transl Psychiatry, 4 décembre 2012 ; doi : 10.1038/tp.2012.125
9 : J. Jézéquel et al. Am J Psychiatry, 1er avril 2018 ; doi : 10.1176/appi.ajp.2017.17091053
10 : E. Martinuzzi et al. Transl Psychiatry, 17 janvier 2019 ; doi : 10.1038/s41398-018‑0366‑5
11 : A. Szöke et al. BMC Psychiatry, 17 mars 2014 ; doi : 10.1186/1471–244X-14–78
12 : B. Etain et al. Sci Rep., 6 novembre 2015 ; doi : 10.1038/srep16301
13 : O. Godin et al. J Clin Psychiatry, octobre 2014 ; doi : 10.4088/JCP.14m09038
14 : S. Sarrazin et al. JAMA Psychiatry, avril 2014 ; doi : 10.1001/jamapsychiatry.2013.4513
15 : B. Vai et al. Lancet Psychiatry, 1er septembre 2021 ; doi : 10.1016/S2215-0366(21)00232–7
16 : L. J. De Picker et al. Lancet Psychiatry, 17 février 2021 ; doi : 10.1016/S2215-0366(21)00046–8

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