Thrombose veineuse (Phlébite)

Traiter dès l’insuffisance veineuse

Une thrombose veineuse correspond à un caillot de sang qui se forme dans une veine. Elle touche le plus souvent les membres inférieurs et s’installe dans une veine profonde (phlébite profonde) ou superficielle (phlébite superficielle ou paraphlébite). Malgré l’absence de symptômes très spécifiques, elle doit faire l’objet d’un traitement car elle peut aboutir à des complications parfois graves, en particulier l’embolie pulmonaire responsable de 10 à 20 000 décès chaque année en France. Les enjeux de la recherche sont aujourd’hui d’identifier des moyens pour mieux prévoir le risque de thrombose veineuse et de récidive, ainsi que pour améliorer les traitements.

Dossier réalisé en collaboration avec Pierre Morange (unité 1263 Inserm/Université Aix-Marseille, équipe Thrombose plaquettes et désordres vasculaires, Centre de recherche en cardiovasculaire et nutrition – C2VN, Marseille) 

Comprendre la thrombose veineuse

La thrombose veineuse correspond à la formation d’un caillot sanguin (thrombus) au sein du réseau veineux. Elle survient généralement au niveau des membres inférieurs, bloquant totalement ou partiellement la circulation sanguine. 

On distingue deux types de thromboses selon la localisation du caillot : 

  • La thrombose veineuse superficielle, encore appelée paraphlébite ou phlébite superficielle. Elle touche les veines de petit calibre, situées dans le tissu sous-cutané (veines saphènes).
  • La thrombose veineuse profonde, ou phlébite. Elle prend naissance au sein de veines de plus gros calibre, insérées à proximité des artères, au cœur du système musculaire de la jambe.

Périphérique ou profonde, la thrombose n’a pas la même gravité. En effet, le caillot de la phlébite profonde peut migrer accidentellement jusqu’à l’artère pulmonaire et l’obstruer. Il provoque alors une embolie pulmonaire dont les conséquences pulmonaires et cardiaques mettent en jeu le pronostic vital. La paraphlébite, quant à elle, ne provoque que rarement une embolie pulmonaire : les veines saphènes fonctionnent en effet comme un réseau secondaire au réseau veineux profond. Une thrombose veineuse superficielle entraîne cependant des complications locales dermatologiques (dermite ocre, ulcère variqueux) et une gêne fonctionnelle. Elle peut aussi se compliquer en thrombose veineuse profonde. 

En France, entre 50 et 100 000 phlébites, et 40 000 embolies pulmonaires surviendraient chaque année. La mortalité liée à l’embolie serait de 6% dans la phase aigüe, et de 26% à un an. On compterait parallèlement 250 000 paraphlébites chaque année, même si ce chiffre est sans doute sous-estimé. 


Comment se forme le thrombus ?

La paroi interne des veines (intima ou endothélium) joue un rôle important dans le maintien de la fluidité et de la circulation du sang. Ces parois présentent notamment des valvules dont le rôle est de permettre au sang de rejoindre le cœur, lui évitant de refluer vers la périphérie. Parallèlement, le sang contient des plaquettes et des protéines (les facteurs de coagulation), qui s’équilibrent pour assurer la fluidité sanguine dans les conditions physiologiques, ou pour former un thrombus en cas de saignement. 

Quelquefois, un caillot se forme en dehors de tout saignement, parce que l’intima est lésée ou parce que la circulation du sang est ralentie (stase veineuse). Dans ces deux situations le système d’hémostase se met en route, comme s’il s’agissait d’arrêter une hémorragie : les plaquettes s’accumulent sur la paroi et forment un « clou plaquettaire ». Elles libèrent des messagers qui vont stimuler une cascade de réactions : plusieurs facteurs de coagulation (les facteurs XII, XI, IX, X, II) sont successivement activés, favorisant l’accumulation locale de fibrine qui va y emprisonner des globules rouges et consolider le thrombus indésirable. 


Entre facteurs de risque et situations prédisposantes

Dans les conditions normales, le mécanisme de la circulation sanguine et l’équilibre des composants du système de coagulation protège l’organisme contre les risques de thrombose. La marche est un élément essentiel à ce bon fonctionnement, car elle déclenche un mécanisme de renvoi du sang vers le cœur à chaque pas 

Mais, lorsque la paroi veineuse est altérée ou lorsque le système de coagulation est déséquilibré, cette protection n’est plus assurée (voir encadré Comment se forme le thrombus ?). La thrombose veineuse résulte ainsi de deux grands facteurs de risque :

L’insuffisance veineuse

Elle se caractérise par un réseau veineux insuffisamment performant, qui a du mal à renvoyer le sang vers le réseau profond. C’est une affection fréquente, qui touche 18 millions de personnes en France, en grande majorité parmi la population féminine. Elle se manifeste le plus souvent par : 

  • la sensation de jambes lourdes,
  • la présence de télangiectasies (veines bleues ou violacées sous la surface de la peau), voire de varices (dilatation d’une veine sous la peau devenue gonflée et tortueuse).

L’hypercoagulabilité du sang

Elle favorise la formation d’un caillot par déséquilibre du système de coagulation du sang. Elle peut être due à une prédisposition génétique (thrombophilie constitutionnelle), par exemple un déficit congénital en certains facteurs de coagulation : protéine S, protéine C, antithrombine. 

L’hypercoagulabilité peut aussi apparaître dans certains contextes : la grossesse, l’obésité, le tabagisme et l’avancée en âge favorisent la formation d’un thrombus. 

Certains médicaments, comme la contraception hormonale ou des corticoïdes, augmentent également ce risque. 

Enfin, toute situation d’immobilité des membres inférieurs favorise la coagulation : chirurgie, alitement prolongé, port d’un plâtre, voyage de plusieurs heures en avion, train ou voiture. 

L’hypercoagulabilité est également augmentée en cas d’inflammation liée à une maladie chronique, en particulier de la famille des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, ou à une infection, comme la Covid-19.

En pratique, la thrombose veineuse superficielle est une complication de l’insuffisance veineuse. La phlébite profonde, elle, résulte surtout de l’hypercoagulabilité. 


Covid-19 et thrombose

L’infection par le coronavirus SARS-CoV‑2 est caractérisée par un risque accru d’accidents thromboemboliques (thrombose et/ou embolie pulmonaire), en particulier dans les formes sévères de l’infection. 

L’incidence de ces évènements vasculaires est en effet corrélée à la gravité de la Covid-19 : si le risque n’est pas encore quantifié pour les patients dont la maladie ne nécessite pas une hospitalisation, il est d’environ de 14% chez ceux qui doivent être traités à hôpital et atteint 45% lorsqu’une admission en réanimation est nécessaire. Dans ce dernier cas, une embolie pulmonaire multiplie encore par cinq le risque de décès (par rapport aux patients admis en réanimation qui ne présentent pas de thrombose). 

Cette association s’explique par la présence simultanée de plusieurs facteurs de risque : 

  • une stase veineuse en lien avec l’alitement et une éventuelle obésité
  • une inflammation liée à la réponse immunitaire et la lésion de la paroi vasculaire (immunothrombose), augmentée par la présence possible de cathéters
  • une hypercoagulabilité liée à l’inflammation locale et générale sévère causée par l’infection

En outre, le virus provoque lui-même un remaniement de la paroi vasculaire et une inflammation qui favorise la formation de thrombus sur les sites pulmonaires infectés (augmentation de la synthèse du facteur von Willebrand et du facteur VIII, notamment, tous deux impliqué dans l’hémostase). 

Pour prévenir le risque d’événement thromboembolique chez les patients atteints de Covid-19, un traitement prophylactique par héparine de bas poids moléculaire est recommandé chez des malades non hospitalisés, mais uniquement en cas d’immobilité ou de facteur de risque de thrombose. Chez les patients hospitalisés, il est recommandé que ce traitement soit systématique. Toutefois, le choix de la dose fait encore débat car l’altération des parois vasculaires liée à la maladie entraîne un risque de saignement qui peut être accru par le traitement thromboprophylactique. Un essai thérapeutique, COVI-DOSE, est en cours en France pour permettre de définir la meilleure posologie de thromboprophylaxie chez ces patients. 


Pilules contraceptives : quels risques ?

Il est établi que le traitement par hormones œstroprogestative expose les femmes à un sur-risque de thrombose veineuse, surtout au cours de la première année d’utilisation. Même si la survenue de thrombose est rare, elle peut être fatale dans 1 à 2% des cas. Une analyse des données épidémiologiques a été conduite en 2011 et 2012 par les autorités sanitaires françaises et européennes afin de mieux cerner les formulations incriminées. Elle montre que le risque de thrombose dépend de la nature du progestatif. Les pilules oestroprogestatives contenant certains progestatifs – désogestrel, gestodène, norgestimate, drospirénone, chlormanidone – multiplient par deux le risque de thrombose des femmes traitées. En pratique, ces progestatifs sont ceux qu’on retrouve dans les pilules de troisième ou quatrième génération, quelle que soit leur voie d’administration (oral, anneau et dans une moindre mesure patch). 

Concrètement, on déplore chaque année 0,5 à 1 cas de thrombose pour 10 000 femmes sans contraception hormonale. Ce risque passe à 2 pour 10 000 femmes sous pilule de première ou deuxième génération, dont le progestatif est la noréthistérone, le lévonorgestrel ou le norgestrel, et à 4 pour 10 000 femmes sous pilule de troisième et quatrième génération. 


De la thrombose aux complications

De façon asymptomatique, le caillot formé dans une veine peut se résorber naturellement grâce au phénomène physiologique de fibrinolyse : il est alors sans incidence pour le patient. Un résidu de thrombose peut parfois être identifié au niveau de la veine a posteriori, lors d’un écho-doppler (examen permettant de visualiser les veines et leurs flux sanguins). 

Dans d’autres situations, la phlébite se complique : le thrombus se détache de la paroi et migre jusqu’aux poumons, il déclenche une embolie.

La prise en charge de la thrombose est indispensable : elle permet non seulement de limiter les conséquences de l’épisode thrombotique, mais de réduire aussi le risque de récidive qui est estimé à 10 à 30% l’année suivant le premier événement, selon l’âge du patient. Par ailleurs, 20 à 50% des phlébites vont engendrer un syndrome post-phlébitique (douleur locale, œdème, inflammation...) malgré les traitements. Ce syndrome s’explique par l’altération de la paroi veineuse et la formation d’un tissu fibreux cicatriciel qui favorisent respectivement le reflux sanguin et le maintien d’une obstruction partielle. 

Des symptômes peu spécifiques

Rougeur, œdème, douleur au niveau de la jambe ou du mollet : la triade de symptômes typiquement associée à la thrombose veineuse doit alerter les patients et les mener à consulter. Ces signes ne sont malheureusement pas systématiquement présents, ni très spécifiques. La phlébite peut même être asymptomatique. 

Pour établir le diagnostic avec certitude, le médecin recherche l’existence d’antécédents familiaux et personnels de phlébite ou d’embolie, qui peuvent être un indicateur de sur-risque personnel, indépendamment de toute prédisposition génétique. 

Lorsqu’il suspecte une thrombose veineuse profonde, le médecin prescrit un dosage sanguin des D‑dimères, produits de la dégradation de la fibrine des caillots. Un taux élevé de D‑dimères dans le sang signe l’existence d’une activation de la coagulation et de la formation de caillots. Si le dosage est négatif, il exclut le diagnostic. Dans le cas contraire ou lorsque le diagnostic est probable, un écho-doppler est prescrit. Cet examen permet d’observer la qualité de la circulation veineuse et de confirmer le diagnostic. 

Traiter dès l’insuffisance veineuse

Lorsque l’insuffisance veineuse est connue, ses complications peuvent être prévenues par 

  • le port de bas de contention,
  • la pratique d’une activité physique adaptée (marche, vélo, natation), 
  • quelques précautions : éviter le chauffage au sol et la station prolongée debout, assise ou allongée sans mouvement.

Lors des voyages de plusieurs heures, qu’ils soient effectués en avion, en train ou en voiture, il est recommandé à tous, même en l’absence de risque connu, d’effectuer régulièrement des mouvements de jambes ou de marcher régulièrement.

Les varices peuvent être traitées par sclérothérapie (injection d’une mousse sclérosante dans la veine), ou bien retirées par laser, radiofréquence ou chirurgie. 

Au stade de la thrombose, différents traitements anticoagulants peuvent être utilisés : ils ne détruisent pas le caillot mais visent à éviter qu’il ne se reconstitue ou s’étende. La thrombose veineuse superficielle est traitée par le fondaparinux, un anticoagulant injectable. La thrombose profonde, elle, relève d’une prise en charge plus intensive : héparines de bas poids moléculaires (HBPM) ou fondaparinux relayés par plusieurs mois de traitement par antivitamines K (AVK) ou par anticoagulants oraux (rivaroxaban, apixaban). 

Lorsque le pronostic vital est engagé, une thrombolyse peut être réalisée grâce à des médicaments spécifiques qui favorisent la fibrinolyse (streptokinase, urokinase, actilyse) ou par intervention chirurgicale ou percutanée, en utilisant un cathéter particulier introduit dans la veine pour fragmenter et aspirer le caillot. 

Visualisation sur écran et en temps réel de la formation d’agrégats plaquettaires et de plaquettes procoagulantes
Visualisation sur écran et en temps réel de la formation d’agrégats plaquettaires (vert) et de plaquettes procoagulantes (rouge). Unité Inserm 1255, Strasbourg. © Inserm/Patrick Delapierre

Les enjeux de la recherche

La recherche en matière de thrombose veineuse s’intéresse à trois grandes questions : 

Connaît-on tous les facteurs de risque génétique ?

Deux principales mutations génétiques à l’origine d’une hypercoagulabilité sont connues : elles affectent le gène codant pour le facteur V et celui de la prothrombine. Mais il existe des thrombophilies familiales sans cause génétique identifiée. L’analyse du génome de ces patients peut permettre de trouver de nouveaux gènes de prédisposition. Des études d’association pangénomique (genome-wide association study ou GWAS), qui comparent le profil génétique de personnes atteintes de maladies thromboemboliques et d’autres, indemnes de ces maladies, ont permis de mettre en évidence plusieurs gènes de susceptibilité. A ce jour une trentaine a été identifié dont 16 récemment (C1orf198, PLEK, OSMR-AS1, NUGGC/SCARA5, GRK5, MPHOSPH9, ARID4A, PLCG2, SMG6, EIF5A, STX10, SH2B3, SPSB1, RP11-747H7.3, RP4-737E23.2, ERAP1). 

Peut-on prévoir le risque de récidive ?

Si le risque de récidive après un premier événement est bien démontré, il reste difficile de prédire sa survenue. Médecins et scientifiques cherchent donc à identifier des marqueurs biologiques qui permettraient d’identifier les personnes les plus à risque. Le taux de certains facteurs de coagulation pourrait notamment être incriminé dans l’incidence de ces récidives. 

Peut-on traiter la thrombose en toute sécurité ?

Les traitements anticoagulants évitent l’aggravation du caillot, mais exposent en contrepartie le patient à un risque hémorragique. La recherche thérapeutique dans ce domaine vise donc à développer des médicaments avec lesquels l’équilibre entre anticoagulation et risque hémorragique sera mieux maîtrisé.

Aujourd’hui, les anticoagulants oraux (qui ciblent l’action des facteurs II et X) présentent certains avantages par rapport aux AVK. Avec ces derniers la dose efficace est difficile à maîtriser de par sa variabilité individuelle et interindividuelle. Un suivi biologique régulier (bilan sanguin rapproché) est donc nécessaire. Les anticoagulants oraux ont aussi l’avantage de réduire partiellement le risque concomitant d’hémorragie intracérébrale. Mais les chercheurs souhaitent développer d’autres molécules, encore plus sûres. 

Des pistes nouvelles sont explorées pour mettre au point des traitements antithrombotiques sans risque hémorragique. Le facteur XI est une cible intéressante car contrairement aux autres facteurs de coagulation, il conserve des propriétés antihémorragiques à faible concentration. Plusieurs inhibiteurs spécifiques ont été développés contre ce facteur XI. Il s’agit de peptides ou d’anticorps capable de bloquer sa fonction. Une autre stratégie consiste à utiliser des oligonucléotides antisens (ASO), une molécule d’acide nucléique simple brin capable d’inhiber la synthèse du facteur de coagulation XI, dans le but de réduire sa production hépatique. La faisabilité de cette approche a été apportée dans le cadre de la prévention de la thrombose veineuse secondaire à la mise en place d’une prothèse totale de genou. Les différentes stratégies d’inhibition du facteur XI permettent d’envisager plusieurs modalités thérapeutiques : une action brève et immédiate avec les peptides, plus prolongée avec les anticorps ou les oligonucléotides. 


Thromboses vaccinales contre la Covid-19

Plusieurs équipes étudient le lien entre certains vaccins contre la Covid-19 et la survenue, exceptionnelle mais grave, d’événements thrombotiques entre 7 et 10 jours après une injection vaccinale. Cette association a été établie avec les vaccins conçus par AstraZeneca et J&J/Janssen, mais pas avec les vaccins à ARN messagers. 

En avril 2021, sur plus de 40 millions de personnes vaccinées en Europe, 169 cas de thromboses veineuses cérébrales avaient été rapportées ainsi que 53 cases de thromboses veineuses splanchniques (thromboses localisées au niveau de la veine porte et/ou veine mésentérique supérieure et/ou de la veine splénique et/ou veines hépatique). L’incidence serait donc d’environ 5 cas pour un million de vaccinations.

Ces thromboses sont atypiques et indépendantes des facteurs de risque habituels de thrombose évoqués plus haut. Aussi, les personnes identifiées comme à risque de thrombose ne sont pas plus exposées à ces évènements rares que les personnes sans facteur de risque.

Les individus concernés sont plutôt jeunes et présentent une thrombopénie, c’est-à-dire une chute du nombre de plaquettes dans le sang qui augmente théoriquement le risque d’hémorragie. Mais dans ce cas, le nombre de plaquettes diminue en raison de leur agrégation, qui conduit elle-même à la formation de caillots sanguins responsables de thromboses. 

Jusque-là, ces thromboses atypiques avaient été rencontrées chez des personnes qui présentaient des anomalies de la réponse immunitaire, mais pas dans un contexte vaccinal. Il semblerait que la thrombopénie associée soit le fruit d’une réaction auto-immune : le sérum des patients concernés contenait des autoanticorps dirigés contre leurs propres plaquettes. 

La possible implication du vecteur adénoviral utilisé dans les vaccins a été évoquée, en lien avec la capacité des adénovirus à activer les plaquettes. Mais cette hypothèse reste à confirmer. 

La recherche s’attèle avant tout à l’identification des facteurs de risque associés au développement de ces événements rares.


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