Sclérose en plaques (SEP)

Sous titre

Une recherche active pour améliorer la prise en charge des patients

La sclérose en plaques est une maladie auto-immune qui affecte le système nerveux central. Une dysfonction du système immunitaire y entraine des lésions qui provoquent des perturbations motrices, sensitives, cognitives, visuelles ou encore sphinctériennes (le plus souvent urinaires et intestinales). A plus ou moins long terme, ces troubles peuvent progresser vers un handicap irréversible. Et si les traitements actuels permettent de réduire les poussées et améliorent la qualité de vie des patients, ils ont le plus souvent une efficacité insuffisante pour empêcher la progression du handicap à moyen terme. Cependant, de nouvelles stratégies thérapeutiques particulièrement prometteuses pourraient changer la donne dans les années à venir.

  • Une maladie auto-immune qui entraîne des lésions dans le système nerveux central
  • 110 000 personnes concernées en France
  • 1re cause de handicap sévère non traumatique chez les jeunes adultes
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Dossier réalisé en collaboration avec Catherine Lubetzki et  Bruno Stankoff, responsables de l'équipe La remyélinisation dans la sclérose en plaque : de la biologie à la translation clinique à l'Institut du cerveau et de la moelle épinière à Paris (unité Inserm 1127)

Loupe comprendre Comprendre la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune : le système de défense censé protéger le patient d’agressions extérieures, se retourne contre ses propres cellules et les attaque pour des raisons encore mal connues.

Les mécanismes auto-immuns mis en jeu attaquent la gaine de myéline qui entoure les axones dans le système nerveux central. Ce phénomène entraîne des lésions dispersées dans le système nerveux central, appelées plaques : c'est de là que vient le nom de la maladie (le terme de sclérose est quant à lui historique et s'avère inadapté). Ces lésions sont le siège d’une inflammation, d’une démyélinisation et, souvent, d’une dégénérescence axonale.

Qu’est ce que la myéline ?

La myéline est une membrane biologique qui s’enroule autour des axones pour constituer une gaine. Pour mémoire, un axone est le prolongement unique par lequel un neurone communique avec sa cellule cible. 
La gaine de myéline sert à isoler et à protéger les fibres nerveuses, comme le fait le plastique autour des fils électriques. Elle joue aussi un rôle d’accélérateur de la vitesse de propagation de l’influx nerveux transportant l’information le long de l’axone.  Deux types de cellules fabriquent la myéline : les cellules de Schwann dans le système nerveux périphérique et les oligodendrocytes dans le système nerveux central.

Schéma expliquant le fonctionnement de la sclérose en plaques
Attaquées par les lymphocytes, les gaines de myéline sont altérées, ce qui perturbe ou empêche la circulation de l’information. La maladie se manifeste par des poussées inflammatoires qui entraîne la démyélinisation. © Inserm, C. Fumat

Une maladie auto-immune du jeune adulte

La sclérose en plaques représente la première cause de handicap sévère non traumatique chez les jeunes adultes. L’âge moyen de début des symptômes est en effet 30 ans. La maladie touche davantage de femmes, avec un sex-ratio de 1 homme pour 3 femmes environ pour sa forme la plus fréquente (la forme rémittente, qui concerne 85% des malades – voir plus loin).

Environ 110 000 personnes sont touchées en France (environ 150 cas pour 100 000 habitants), avec 4 000 à 6 000 nouveaux cas par an.

Une évolution variable

La sclérose en plaques est une maladie extrêmement hétérogène d’un patient à l’autre, tant dans l’expression des symptômes que dans le mode évolutif.

Le diagnostic est souvent assez simple à poser, reposant sur un faisceau d’arguments et en particulier la mise en évidence de signes cliniques et/ou de l'observation de lésions par IRM disséminées dans le temps et dans l’espace. Le caractère inflammatoire de ces lésions peut être confirmé par l’étude du liquide céphalo-rachidien, prélevé au patient par ponction lombaire.

Les symptômes varient beaucoup d'une personne à l'autre et se modifient aussi au cours de la vie chez une même personne. Ils dépendent de la zone du cerveau ou de la moelle épinière touchée par les lésions. Isolés ou associés, il peut s’agir de :

  • troubles moteurs liés à une faiblesse musculaire qui peuvent toucher les membres supérieurs et/ou inférieurs, réduisant alors les possibilités de marche
  • troubles de la sensibilité : engourdissement, fourmillements, douleurs…
  • symptômes visuels : vision double ou baisse d’acuité visuelle
  • troubles de l'équilibre et de la coordination ou de vertiges
  • troubles urinaires et sexuels
  • troubles cognitifs, avec difficultés d’attention, de concentration, de mémoire, ralentissement

Par ailleurs, il existe deux modes évolutifs de la maladie : "rémittent" et "progressif d'emblée".

La forme rémittente est la plus fréquente. Elle représente 85% des cas au début de la maladie. Son évolution se fait sous forme de poussées, avec l’apparition de symptômes en quelques heures ou en quelques jours, souvent associés à une fatigue extrême et inhabituelle évocatrice du diagnostic. Puis, les symptômes disparaissent totalement ou partiellement en quelques semaines. Ces périodes de rémissions sont plus ou moins longues. Les premières années, la récupération après chaque poussée est le plus souvent complète et il peut s’écouler quelques mois à plusieurs années entre deux poussées. Entre 5 à 20 ans après le début des symptômes, certains patients connaissent une aggravation du handicap de façon plus continue et sans poussée : c’est la forme secondairement progressive. Des études épidémiologiques récentes suggèrent que les traitements immunomodulateurs/suppresseurs de la maladie retardent la survenue de cette seconde phase progressive.

La forme progressive d’emblée ne représente que 15% des cas. Elle survient le plus souvent après l’âge de 40 ans et touche autant les femmes que les hommes. Elle correspond à une aggravation lente et continue des symptômes neurologiques, sans poussées et sans rémission. Son début, difficile à préciser, est souvent daté rétrospectivement, en reprenant l'histoire de la maladie de façon très détaillée.

Des facteurs de risque encore mal connus

La sclérose en plaques n’est pas une maladie héréditaire. Cependant, il existe des facteurs génétiques favorables à son développement, sous l’influence d’autres facteurs (notamment environnementaux). Ainsi, le risque d’être atteint d’une sclérose en plaques lorsqu’on est apparenté à quelqu’un touché par la maladie est supérieur à celui de la population générale.

La susceptibilité génétique

Une prédisposition génétique à la sclérose en plaques résulte de l’association de plusieurs variants génétiques, chacun d’entre eux ayant un faible effet sur le risque de développer la maladie. Une vaste étude d’analyse de génomes à laquelle des chercheurs de l’lnserm ont participé, impliquant deux consortiums de recherche internationaux (International Multiple Sclerosis Genetics Consortium et Wellcome Trust Case Control Consortium), a permis de confirmer le lien, déjà connu depuis les années 1970, entre le risque de développer une sclérose en plaques et le fait d'être porteur de variations génétiques particulières affectant un locus du système HLA. Ce travail a en outre conduit à l'identification de plus de 200 variants génétiques associés à la maladie. La plupart des gènes identifiés jouent un rôle dans l’immunité.

Les facteurs environnementaux

Parallèlement à la prédisposition génétique, différents facteurs, notamment environnementaux, influencent le développement de la sclérose en plaques. Les facteurs climatiques, en particulier le niveau d’ensoleillement (qui influe sur les taux des vitamine D) sont les plus connus. Il pourrait jouer un rôle dans la répartition de la maladie à travers le monde. En effet, celle-ci n’est pas uniforme : il existe un gradient de latitude Nord-Sud dans l’hémisphère Nord, et un gradient Sud–Nord dans l’hémisphère Sud, c’est-à-dire que la maladie est plus fréquente lorsqu'on s'éloigne de l’équateur. On trouve ainsi des zones de haute prévalence de la maladie (supérieure à 100 pour 100 000 habitants) en Amérique du Nord et en Europe du Nord, et des zones de basse prévalence (inférieure à 20) dans les régions équatoriales d'Amérique du sud, d'Afrique ou d'Asie.

L’adolescence, période charnière ?

Des travaux portant sur des populations migrantes, se déplaçant entre des zones de prévalence de la maladie différente suggèrent qu’il existe une étape clé au moment de l’adolescence. De façon très schématique, les individus qui migrent après l’âge de 15 ans conservent le risque de la région d’origine, comme si celui-ci était inscrit. En revanche, ceux qui migrent avant l’âge de 15 ans acquièrent le risque de la région d’arrivée, comme si l’exposition environnementale au moment de l’adolescence déclenchait un événement décisif plusieurs années avant le début clinique de la maladie.

D’autres facteurs déclenchants sont soupçonnés au regard des données épidémiologiques : le tabagisme actif, ou passif au cours de l’enfance, les polluants respiratoires, l’obésité ou l’infection par le virus Epstein-Barr (voir ci-dessous). Néanmoins, aucun mécanisme expliquant comment ces facteurs participent au développement de la maladie n’a été identifié à ce jour. 

Pour l’heure, prévoir la survenue d’une sclérose en plaques reste donc difficilement envisageable.

L’hypothèse d’un risque infectieux

Les scientifiques recherchent depuis longtemps une origine infectieuse à la sclérose en plaques. Leur hypothèse est qu'elle provoquerait un dérèglement du système immunitaire qui se mettrait à attaquer par erreur des antigènes du "soi", encore non identifiés mais probablement présents sur la gaine de myéline. De nombreux virus ont été soupçonnés tour à tour : celui de la rage, de l’herpès, de la rubéole, de la rougeole, de la varicelle, ou encore certains rétrovirus… Néanmoins, il n’a pas pu être démontré de lien entre ces virus et l’apparition d’une sclérose en plaques. Quant à l’infection par  le virus Epstein-Barr, responsable de la mononucléose infectieuse, elle a été identifiée comme un facteur de risque de la maladie car une infection passée par ce virus est détectée chez la totalité des adultes atteints de sclérose en plaques. Mais il n’a pas été démontré qu’il s’agissait d’un facteur causal. A ce jour, la piste infectieuse reste donc une hypothèse.

Pas d’imputabilité pour les vaccins contre l’hépatite B et le papillomavirus.

Des plaintes ont été déposées par des patients vaccinés contre l’hépatite B et contre les papillomavirus (HPV). Plusieurs études ont été menées, y compris à l’Inserm, pour évaluer la sécurité de ces vaccins. Les résultats rassurants, faisant l’objet d’un consensus international, ont conduit les agences de santé à réaffirmer l’absence d’imputabilité de ces vaccins dans la survenue de la sclérose en plaques.
En ce qui concerne le vaccin anti-HPV, environ 5,5 millions de doses de vaccin ont été distribuées fin 2013 et 503 cas d’effets indésirables graves, dont 17 cas de sclérose en plaques, ont été rapportés sur la même période. L’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé a mené une étude sur près de deux millions de jeunes filles et a constaté que le taux d’hospitalisation pour des maladies auto-immunes était le même chez les jeunes filles vaccinées et chez les non vaccinées (environ 2 pour 10 000 patientes/année). 

Des traitements qui modulent le système immunitaire

Les traitements disponibles à ce jour ne permettent pas de guérir la maladie, mais ils préviennent les poussées dans les formes rémittentes. Leur développement a représenté un progrès majeur pour les patients car ils améliorent leur qualité de vie. Dans les formes progressives de la maladie, leur efficacité n’est pas définitivement démontrée et semble au mieux très partielle.

Les corticoïdes à forte dose sont  proposés en cas de poussée, pour réduire la durée des symptômes. Mais il ne s’agit pas d’un traitement de fond. Ces derniers ciblent l’activité du système immunitaire adaptatif. On distingue encore actuellement les traitements de première ligne (prescrits en première intention) qui sont surtout des immunomodulateurs, et les traitements de seconde ligne (prescrits en seconde intention) qui sont plus immunosuppresseurs. Néanmoins, cette distinction est en train de disparaître car des traitements de seconde ligne sont maintenant souvent proposés rapidement, pour ralentir l’évolution de la maladie.

Les traitements de première ligne peuvent être injectables (comme l’interféron β et l'acétate de glatiramère) ou administrés par voie orale (comme le diméthyl fumarate et le teriflunomide). Ils ont une action essentiellement immunomodulatrice, peu ou pas immunosuppressive. Ils diminuent de 30 à 50% la fréquence des poussées et réduisent l’apparition de nouvelles lésions visibles à l’IRM.

Les immunosuppresseurs sont des traitements de seconde ligne. Ils entrainent une déplétion en lymphocytes B et/ou T. Parmi eux, le fingolimod empêche la sortie des lymphocytes des organes lymphoïdes, l’ocrelizumab inactive les lymphocytes B et le natalizumab bloque l’entrée des lymphocytes dans le système nerveux central. Leur efficacité sur la réduction de la fréquence des poussées est supérieure à 50%, avec un effet majeur sur la réduction de survenue des nouvelles lésions en IRM. Ces immunosuppresseurs comportent toutefois un risque d’effets secondaires, notamment infectieux, qui nécessite un bilan préthérapeutique puis une surveillance rapprochée.

Parmi les immunosuppresseurs, l’ocrelizumab, évalué chez des patients présentant une forme d’emblée progressive de la maladie, a montré un effet modeste sur la progression du handicap. Des résultats analogues ont été récemment rapportés avec le siponimod, dans les formes secondairement progressives. Prévenir la progression du handicap reste le défi thérapeutique actuel.

Vers une optimisation du choix des traitements

La prise en charge des patients est complexe en raison de la disponibilité de plusieurs traitements qui diffèrent par leur voie d’administration, leur mécanisme d’action, leur efficacité, mais aussi leur sécurité d’emploi. En outre, tous les patients ne répondent pas de la même façon aux traitements. Des études en cours cherchent à comprendre ces différences et à identifier des marqueurs prédictifs de la réponse aux traitements, de manière à optimiser la prise en charge et le choix des médicaments. Dans cet objectif, les chercheurs peuvent s’appuyer sur les données de l’Observatoire français de la sclérose en plaques. Cette cohorte nationale regroupe près de 75 000 dossiers de patients atteints de sclérose en plaques. 

Parallèlement aux traitements médicamenteux, la rééducation par un kinésithérapeute est un aspect important de la prise en charge des patients. Elle est indispensable à chaque stade de la maladie, pour l’entretien musculaire, pour éviter des complications liées à l’immobilité et pour permettre au patient de poursuivre des activités quotidiennes. Elle a aussi possiblement un effet bénéfique propre sur l’évolution de la maladie.

Pictogramme microscope Les enjeux de la recherche

De nouvelles stratégies d’immunothérapies se développent pour différentes formes de la maladie. Parmi les nouveautés, citons les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton qui permettent d’empêcher le développement des lymphocytes B, mais aussi de bloquer l’activité des cellules de la réponse immune innée (macrophages, microglie) récemment identifiées comme des acteurs clefs du processus de dégradation tissulaire. Ces agents thérapeutiques font actuellement l’objet de plusieurs études de phase 3 dans toutes les formes évolutives de la maladie. 

Régénérer la myéline

Des approches fondées sur la remyélinisation et la neuroprotection se développent activement. Elles s’appuient sur le fait, solidement établi, que la sévérité du handicap et la pente de sa progression sont étroitement liées à l’importance de l’atteinte du neurone et de l’axone. A l’inverse, la régénération de la gaine de myéline prévient la dégénérescence neuronale et la progression du handicap. Après une longue phase de recherche préclinique, ces stratégies complémentaires à l’immunomodulation et à l’immunosuppression se concrétisent avec des essais thérapeutiques lancés depuis 2-3 ans.

La remyélinisation peut être stimulée par voie endogène ou exogène. Par voie endogène, il s’agit de favoriser la réparation spontanée de la myéline (voir encadré, plus bas), qui est le plus souvent insuffisante. Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette remyélinisation sont de mieux en mieux connus. Cette recherche fondamentale a conduit à l’identification de cibles thérapeutiques, puis à plusieurs essais thérapeutiques de phase 2. Parmi ceux-ci, le traitement par opicinumab (anticorps monoclonal dirigé contre la molécule Lingo-1, un inhibiteur de la remyélinisation) a montré un effet partiellement positif dans les atteintes démyélinisantes du nerf optique chez des personnes atteintes de sclérose en plaques. Toutefois, il s’est révélé décevant sur le plan clinique car il n’a pas permis d’améliorer le niveau de handicap des patients. La clémastine (inhibiteur de la voie des récepteurs muscariniques) a également montré un effet remyélinisant dans des atteintes chroniques démyélinisantes du nerf optique chez des patients souffrant d’une forme rémittente de sclérose en plaques. Et plusieurs essais cliniques sont en cours avec d’autres molécules thérapeutiques. Le choix d'évaluer en premier lieu ces approches sur des atteintes du nerf optique s’explique par le fait qu’il est relativement facile d’y évaluer la remyélinisation par l’étude des potentiels évoqués visuels, et l’atteinte neuronale par la mesure de l’épaisseur de la rétine. D’une façon générale, la mise au point de marqueurs de la remyélinisation est un champ de recherche très actif en imagerie.

La remyélinisation par voie exogène correspond quant à elle à la greffe de cellules myélinisantes. Plus que par un effet direct, les cellules greffées agissent en sécrétant des facteurs nécessaires à la production endogène de myéline (on parle d'effet bystander). Après les résultats encourageants obtenus dans des modèles animaux, un essai thérapeutique de phase précoce, évaluant la sécurité de l'injection de cellules souches neurales d’origine fœtale dans le liquide céphalo-rachidien (injection par voie intrathécale), a été récemment réalisé par une équipe milanaise chez des patients atteints de forme secondairement progressive de sclérose en plaques. Il devrait se poursuivre par une étude de phase 2.

La remyélinisation, un phénomène parfois spontané

L’existence d’une remyélinisation spontanée est connue depuis plusieurs décades. Elle est souvent incomplète et restreinte à la périphérie des plaques mais peut néanmoins concerner de larges zones. Il en résulte la formation de plaques qui ont un aspect ombré à l’imagerie car elles fixent moins le colorant myélinique. On les appelle les "shadow plaques" en anglais. Toutefois, tous les patients ne sont pas égaux devant ce phénomène. Les progrès de l’imagerie médicale, notamment l’utilisation de traceurs se fixant sélectivement sur la myéline et observables en tomographie par émission de positons, permettent en effet d’évaluer le degré de remyélinisation et ses variations régionales chez des patients. Il s’agit d’études réalisés dans le cadre d’une collaboration entre l’Inserm et le CEA. Par ailleurs, des équipes, notamment à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, tentent de décrire ces mécanismes de remyélinisation spontanée pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques et favoriser ce mécanisme chez les malades.

Au-delà de la régénération des gaines de myéline, de nouvelles stratégies de protection font actuellement l’objet de travaux expérimentaux et cliniques. Elles passent par l’utilisation de modulateurs de canaux ioniques, des statines et d’inhibiteurs des phosphodiestérases qui ont montré des résultats prometteurs sur la progression de l’atrophie cérébrale dans des formes progressives, ou encore de médicaments plus innovants ciblant le stress cellulaire.

Un rôle pour le microbiote ?

D’autres chercheurs s’intéressent au microbiote (flore intestinale) des patients, dont la composition jouerait un rôle dans l’inflammation et la régulation du système immunitaire. Cela semble établi pour certaines maladies auto-immunes et pourrait aussi se vérifier pour la sclérose en plaques.