Immunothérapie des cancers

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Agir sur le système immunitaire pour lutter contre la maladie

Alors que les connaissances fondamentales sur l'immunologie des tumeurs ont récemment explosées, une nouvelle approche thérapeutique du cancer prend son essor : l'immunothérapie. Au lieu de s'attaquer directement aux cellules tumorales, l'idée est d'aider le système immunitaire à les reconnaître et les détruire.

Plusieurs stratégies sont d'ores et déjà utilisées dans le traitement de différents cancers, et les recherches en cours devraient permettre d'améliorer et étendre encore les possibilités. Un problème crucial reste toutefois à résoudre : celui de l'identification des patients chez lesquels ces traitements donnent de bons résultats. Sur ce sujet, de nombreuses pistes sont à l'étude, notamment à l'Inserm.

  • Réveiller et éduquer le système immunitaire pour qu'il élimine les cellules cancéreuses
  • Plusieurs approches et différents outils : Cytokines, Anticorps, Cellules thérapeutiques, Vaccins
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Dossier réalisé en collaboration avec Eric Vivier, équipe Cellules innées lymphoïdes, Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (unité 1104 Inserm/CNRS/Aix-Marseille Université), PU-PH Aix Marseille Université/Assistance publique des hôpitaux de Marseille, directeur scientifique d’Innate-Pharma.

Loupe comprendre Comprendre l'immunothérapie des cancers

L’immunothérapie est une approche thérapeutique qui agit sur le système immunitaire d’un patient pour lutter contre sa maladie. Dans le cas du cancer, elle ne s’attaque pas directement à la tumeur, mais stimule les cellules immunitaires impliquées dans sa reconnaissance et sa destruction.

L’immunothérapie a connu un boom en cancérologie au cours de ces dix dernières années, en raison de l’explosion des connaissances fondamentales sur l’immunologie du cancer. En effet, cette maladie n’est plus considérée du seul point de vue de la tumeur, mais comme une maladie de l’environnement tumoral et du système immunitaire. C’est en manipulant ces derniers que les cellules tumorales prolifèrent hors de tout contrôle. Et c’est en comprenant comment elles y parviennent que les chercheurs peuvent aujourd’hui proposer de nouvelles solutions thérapeutiques.

Les cellules cancéreuses brouillent les signaux du système immunitaire

Les cellules cancéreuses provenant de l’organisme, certains scientifiques ont longtemps considéré qu’elles devaient échapper à la surveillance du système immunitaire. Des travaux parus dans les années 60 montrent qu’il n’en est rien !

Les cellules cancéreuses présentent de profonds remaniements génétiques qui leur permettent d’acquérir leurs propriétés malignes. Ainsi, elles se mettent à exprimer à leur surface des molécules spécifiques - des antigènes tumoraux - qui les distinguent des cellules saines et sont capables d’induire des réactions immunitaires. Néanmoins, au fur et à mesure que la maladie progresse, les cellules cancéreuses poursuivent leur transformation et s’adaptent à leur environnement pour l’exploiter à leur avantage et poursuivre leur multiplication. Ainsi, certains antigènes tumoraux immunogènes cessent d’être exprimés : ce phénomène permet aux cellules tumorales d’échapper à la surveillance du système immunitaire. Ces cellules se mettent en outre à produire de nouvelles protéines qui inactivent les défenses de l'organisme. Ainsi, le microenvironnement tumoral est généralement immunosuppresseur : il peut empêcher l’arrivée sur place des lymphocytes T, ou leur action. Plusieurs mécanismes de ce type ont été récemment décrits.

L’immunothérapie des cancers a pour but de "réveiller" le système immunitaire et de l’éduquer pour qu'il élimine les cellules cancéreuses. Cette approche se fonde sur l'utilisation de différents outils : vaccination, anticorps monoclonaux, immunomodulateurs...

Cette image au microscope électronique à balayage montre des cellules dendritiques (en vert), en interaction avec des lymphocytes T (en rose). © Victor Segura Ibarra et Rita Serda, Ph.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Cette image au microscope électronique à balayage montre des cellules dendritiques (en vert), en interaction avec des lymphocytes T (en rose). © Victor Segura Ibarra et Rita Serda, Ph.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health

Les mécanismes clés de la réponse immunitaire antitumorale

Les mécanismes immunitaires mis en jeu dans la réponse antitumorale sont nombreux et complexes. L’un d'eux est fondamental : les cellules dendritiques reconnaissent les antigènes tumoraux et les présentent aux lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques afin de les activer. Ces lymphocytes parviennent ensuite dans le microenvironnement tumoral et éliminent spécifiquement les cellules cancéreuses, porteuses de ces antigènes. Cette réponse, dite "adaptative", est assortie d'une réponse "mémoire" qui permet d’améliorer la réactivité du système immunitaire en cas de nouvelle rencontre avec l’antigène tumoral. Mais la réponse antitumorale mobilise bien d’autres types cellulaires : cellules présentatrices d’antigènes, lymphocytes B, cellules Natural killer ou encore molécules d’inflammation comme les cytokines.

Les différentes approches d’immunothérapie

Stimuler la réponse immunitaire globale

Des molécules solubles participent au fonctionnement du système immunitaire, en particulier les cytokines (famille de molécules comprenant notamment les interleukines et les interférons). Synthétisées par certaines cellules en réponse à un signal, elles agissent à distance sur d'autres cellules pour en réguler l'activité et la fonction. Augmenter le nombre ou l’action de ces molécules est une stratégie utilisée pour renforcer la réponse immunitaire. Deux types de cytokines sont déjà utilisées dans ce but :

  • les interleukines 2 (IL-2), dans le cancer du rein avancé
  • l’interféron alpha 2b, certaines leucémies et myélomes, ainsi que dans des mélanomes

Les interleukines 2 présentent toutefois une toxicité importante, avec des syndromes inflammatoires sévères. Mais un laboratoire développe actuellement des IL-2 légèrement modifiées ("pégylées"), afin de réduire leurs effets indésirables sans altérer leur efficacité. Ces dernières sont très prometteuses avec plusieurs essais cliniques en cours dans plusieurs cancers.

Un autre moyen de stimuler la réponse immunitaire globale est l’utilisation de vaccins, notamment celle du BCG (vaccin antituberculeux). Son administration à des patients atteints de cancer de la vessie est associée à une réponse antitumorale prolongée sans que le mécanisme soit clairement identifié à ce jour. Il possède d'ailleurs une indication contre ce cancer en tant qu’agent thérapeutique.

Bloquer des signaux tumoraux spécifiques

Bloquer des protéines spécifiques à la surface des cellules cancéreuses ou dans leur microenvironnement permet de freiner les interactions entre les deux et, ainsi, la croissance tumorale. Plusieurs types d’anticorps monoclonaux peuvent être utilisés dans ce but, sous réserve que le patient présente bien la protéine ciblée au sein de sa tumeur.

Développés et utilisés depuis plus de vingt ans, ces anticorps monoclonaux se fixent sur des récepteurs spécifiques sur les cellules tumorales ou du micro-environnement, et inhibent leur activité. Le premier d’entre eux fut le rituximab indiqué dans certains lymphomes. Cet anticorps monoclonal est dirigé́ contre la protéine CD20 exprimée par les lymphocytes B. Il produit un effet toxique sur ces cellules. Le trastuzumab est un autre anticorps, dirigé contre la protéine HER2 exprimée à la surface de des cellules de certains cancers du sein (environ 15%). Il bloque l’action de ce récepteur membranaire et inhibe la croissance tumorale. Le bevacizumab cible quant à lui la protéine VEGF et inhibe son action. Il s’agit d’un facteur de croissance vasculaire, impliqué dans des cancers du poumon, du sein ou encore du côlon. Il en existe bien d’autres encore.

Plus récemment, des anticorps bispécifiques sont apparus. Ils reconnaissent deux molécules différentes à la fois et peuvent donc rapprocher deux types cellulaires, notamment une cellule cancéreuse et un lymphocyte T capable de la détruire. C’est par exemple le cas du blinatumomab indiqué dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques.

Certains anticorps monoclonaux sont appelés immunomodulateurs : ils lèvent les mécanismes d’inhibition du système immunitaire induits par la tumeur. Ainsi, l’ipilimumab bloque l’interaction moléculaire CTL4A/B7 entre les cellules dendritiques et les lymphocytes T qui bloque la réponse immunitaire. D’autres anticorps, dont le pembrolizumab ou encore le nivolumab, bloquent l’interaction PDL1/PD1 entre les cellules tumorales et les lymphocytes T qui rend les premières invisibles aux yeux des seconds. Ces mécanismes sont communs à plusieurs cancers et ces traitements récents ont des indications dans déjà sept types de cancers : poumon, rein, vessie, tête et cou, mélanome, maladie de Hodgkin et maladie de Merkel. Ils sont actuellement évalués dans de nombreux autres cancers. Injectés par voie sanguine, ces médicaments sont ont une action systémique sur les tumeurs primaires et les métastases. Mais en activant ainsi la réponse immunitaire, ces traitements ne sont pas dénués d’effets indésirables : ils sont en particulier associés à des réactions auto-immunes contre des cellules saines de l’organisme. En outre, le pourcentage de patients répondants est assez faible, de 20% à 40% selon les cancers. Mais des réponses remarquables et prolongées sont parfois observées chez des personnes atteintes de cancers avancés métastatiques.

Armer le système immunitaire contre la tumeur

  • La thérapie cellulaire et les cellules CAR-T

Une stratégie consiste à modifier génétiquement des cellules immunitaires du malade pour les armer contre la tumeur. Elle combine thérapie génique et thérapie cellulaire. Concrètement, des lymphocytes T sont prélevés dans le sang du patient et modifiés in vitro pour conduire à l'expression de récepteurs spécifiques à leur surface, qui reconnaissent un antigène tumoral. Une fois modifiées, ces cellules appelées CAR-T (pour Chimeric Antigen Receptor-T Cells), sont multipliées en laboratoire et réinjectées en grande quantité dans l'organisme du patient où elles partent détruire les cellules cancéreuses. Cette stratégie a connu un essor en 2017, avec la mise sur le marché de deux médicaments. L’un est indiqué dans les leucémies de l’enfant et du jeune adulte (avec 70% de réponses environ) et l’autre dans des lymphomes chez l’adulte.  Malheureusement, les résultats des essais sur les tumeurs solides sont assez décevants. Par ailleurs, la difficulté́ de fabriquer ces agents de façon sûre et efficace pour des dizaines de milliers de patients n’est pas résolue.

A lire aussi sur les cellules CAR-T

  • Les vaccins thérapeutiques

Le but de la vaccination thérapeutique est de stimuler et de diriger le système immunitaire spécifiquement contre les cellules cancéreuses, en lui présentant un antigène tumoral capables de déclencher une réaction immunitaire efficace. Ces vaccins anticancers sont personnalisés et adaptés à la tumeur du patient, selon son profil moléculaire. Plusieurs d’entre eux sont à l’essai, mais un seul est aujourd’hui commercialisé : le Sipuleucel-T, contre le cancer de la prostate. Pour cette approche, il est nécessaire de prélever des cellules dendritiques du patient à partir d’un échantillon sanguin. In vitro, elles sont mises en présence d’un antigène tumoral retrouvé dans 95% des cancers de la prostate (la phosphatase acide prostatique). Réinjectées dans l'organisme du patient, elles présentent cet antigène aux lymphocytes T pour déclencher une réponse cytotoxique contre les cellules cancéreuses. L’opération doit être renouvelée à trois reprises, à deux semaines d’intervalle.

Cette approche nécessite que le système immunitaire ne soit pas "verrouillé" par la tumeur. Si c’est le cas, une association avec un immunomodulateur doit être envisagée pour lever cette inhibition.

La vaccination anti-cancer présente un atout majeur : elle permet de déclencher une réponse immunitaire "mémoire" qui devrait théoriquement protéger le patient contre une rechute.

L’immunothérapie concerne bien d’autres domaines thérapeutiques

L’immunité est impliquée dans le contrôle de nombreuses maladies et l’immunothérapie est déjà utilisée dans plusieurs domaines :

  • Les maladies infectieuses bien sûr, avec les vaccins préventifs qui consistent à éduquer le système immunitaire pour qu'il soit en mesure de reconnaitre et d'éliminer un agent infectieux avant qu'une infection réelle se déclare. Cette vaccination met en jeu les lymphocytes mémoires, qui protègent durablement les personnes vaccinées. En outre, des premiers essais impliquant des immunomodulateurs ont produit des résultats encourageants contre le VIH. Des récepteurs inhibiteurs PD-1 ont en effet été décrits à la surface des lymphocytes T chez les malades du sida, et la levée de cette inhibition par des anticorps anti-PD-1 améliore la réponse antivirale.
  • Les maladies inflammatoires allergiques ou auto-immunes, correspondant respectivement à la perte de contrôle de la réaction immunitaire en cas d’exposition à un allergène ou à des cellules du soi. Les allergies se traitent déjà par immunothérapie (désensibilisation), en habituant le système immunitaire à tolérer un allergène par administration progressive de ce dernier. Le traitement des maladies auto-immunes fait également appel à une modulation du système immunitaire, grâce à des immunosuppresseurs ou des anticorps monoclonaux (anti-TNF alpha, anti-IL-1, anti-IL-6, anti-IL-12/IL-23...).
  • Les maladies neurodégénératives, et notamment la maladie d’Alzheimer. Plusieurs essais ont récemment fait appel à des anticorps monoclonaux ou à la vaccination thérapeutique pour favoriser l’élimination du peptide bêta amyloïde, malheureusement sans succès. Mais ses travaux suggèrent un rôle de l’inflammation et de l’immunité dans l’apparition de cette maladie. Cibler le système immunitaire deviendra probablement une nouvelle stratégie pour lutter contre elle.
Image en super résolution d'un groupe de lymphocytes T tueurs (en vert et rouge) entourant une cellule cancéreuse (bleu, au centre). © Alex Ritter, Jennifer Lippincott Schwartz et Gillian Griffiths, National Institutes of Health.
Image en super résolution d'un groupe de lymphocytes T tueurs (en vert et rouge) entourant une cellule cancéreuse (bleu, au centre). © Alex Ritter, Jennifer Lippincott Schwartz et Gillian Griffiths, National Institutes of Health.

Pictogramme microscope Les enjeux de la recherche

Mieux comprendre la réponse immunitaire antitumorale

Beaucoup de travail reste à effectuer pour continuer à décrire l’immunité anticancer. Des équipes travaillent par exemple sur les lymphocytes T CD4. Cette population de lymphocytes n’a pas d’action directe sur les cellules cancéreuses, mais elle libère des molécules messagères de coopération cellulaire, favorisant la destruction des cellules cancéreuses.

A lire aussi sur ce sujet : Lionel Apetoh : Nous faisons le pari d’une nouvelle voie d’immunothérapie anticancéreuse

D’autres travaillent sur les chimiokines. Ces molécules attirent les cellules immunitaires vers les tissus inflammatoires et les tumeurs, mais elles peuvent être dégradées par des enzymes qui limitent ainsi l’afflux des lymphocytes T. Par exemple, la chimiokine CXCL10 est dégradée par l’enzyme dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) en cas de cancer. Des travaux précliniques montrent que la prise orale d’un inhibiteur de DPP4 ralentit le développement de plusieurs types de cancers chez la souris. Et l’association de cet inhibiteur avec un immunomodulateur accroit encore cet effet.

Enfin, plus de 300 récepteurs inhibiteurs ou activateurs du système immunitaire ont été identifiés à la surface des cellules immunitaires, modifiant l'activité de celles-ci en réponse à différents signaux. L’objectif est de comprendre toutes les étapes de ces cascades biologiques pour développer de nouveaux médicaments d’immunothérapie. 

De nouveaux immunomodulateurs à l’essai

D’autres immunomodulateurs sont à l’étude, dont le monalizumab qui cible le NKG2A. Ce récepteur inhibiteur est présent à la fois à la surface des cellules NK et des lymphocytes T. En bloquant ce seul point de contrôle, le monalizumab restaure simultanément l’action des deux types cellulaires. Ce médicament est en cours d’évaluation en association au cetuximab, une thérapie ciblée contre le cancer de la tête et du cou.

Prédire la réponse aux immunomodulateurs

Seulement 20% à 40% des patients répondent aux immunomodulateurs. Plusieurs projets sont en cours pour tenter de comprendre pourquoi et pour identifier des facteurs prédictifs de la réponse à ces traitements. Les premiers résultats montrent que des tumeurs génétiquement instables avec un fort taux de mutations, ou encore les tumeurs fortement infiltrées en lymphocytes T sont plus vulnérables à l’immunothérapie.

L’intelligence artificielle est également mise à contribution, notamment à l’Inserm, pour découvrir des signatures biologiques de la réponse à ces traitements en combinant les données génétiques, biologiques et d’imagerie de la tumeur.

D’autres travaux portent sur la flore intestinale, largement impliquée dans l’immunité de chacun. Sa composition est associée à la réponse aux immunomodulateurs et des chercheurs Inserm travaillent sur un test prédictif de réponse à l’ipilimumab en fonction de la composition de la flore intestinale. Ce travail permet en outre d’envisager une modulation de la flore, pour restaurer l’effet antitumoral de l’immunothérapie chez les non répondeurs.

Identifier les patients répondeurs, une nécessité économique

Identifier les patients qui répondent aux traitements d’immunothérapie est une nécessité absolue. Il en va de l’efficacité de la prise en charge et de l’éthique, en évitant des pertes de chances pour le patient et des effets indésirables inutiles. Mais c’est également une nécessité économique. En effet, les nouveaux traitements sont vendus à des prix très élevés. Un traitement complet par Sipuleucel-T coûte environ 89 000 euros. Le coût d'un traitement par cellules CAR-T varie de 328 000 dollars à 420 000 dollars par patient. Avec les immunomodulateurs, on est autour de 75 000 euros par an et par malade. Ces coûts posent évidemment des problèmes d’accès et de prise en charge par les assurances, en particulier parce qu’ils ne sont efficaces que chez une fraction des patients et qu'ils n’apportent pas toujours un bénéfice majeur.

Des cellules CAR-T standardisées

Développer un traitement individualisé par des cellules CAR-T pour chaque patient est un processus long et complexe. Des chercheurs expérimentent le transfert de lymphocytes provenant de donneurs sains, et non du patient lui-même, portant des antigènes tumoraux fréquemment rencontrés. Ces cellules "standardisées" pourraient être produites à l’avance et seraient disponibles à tout moment. Un premier essai clinique, débuté en 2016, teste actuellement cette stratégie chez des enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B (LAL-B).

De nouveaux vaccins thérapeutiques attendus

Plusieurs vaccins thérapeutiques sont en cours d’essais cliniques. Une équipe Inserm a par exemple développer un vaccin thérapeutique anticancer universel (UCPVax pour Universal Cancer Peptide) : l'approche consiste à injecter dans le sang des patients des fragments de télomèrase, une protéine fortement exprimée par les cellules cancéreuses. Ces fragments de protéine déclenchent une réaction immunitaire qui stimule spécifiquement les lymphocytes T CD4, chefs d’orchestres de la réponse antitumorale. Ce vaccin est testé en association avec un anticorps anti-PD1 dans le cancer du poumon non à petites cellules au stade métastatique (essai de phase II).

A terme, les cliniciens envisagent de combiner les immunothérapies entre elles et avec d'autres traitements (chimiothérapie, thérapie ciblée ou encore radiothérapie). En 2018, une association chimiothérapie/anticorps anti-PD-1 a par exemple obtenu une autorisation de lise sur le marché dans le traitement du cancer du rein avancé.