Diabète de type 1

Sous titre

Une maladie auto-immune de plus en plus fréquente

Le diabète correspond à une élévation prolongée de la concentration de glucose dans le sang : on parle d'hyperglycémie. Dans le cas du diabète de type 1, ce dérèglement est dû à un déficit d’insuline, une hormone régulatrice de la glycémie. Potentiellement très grave s’il n’est pas contrôlé, le diabète de type 1 est aujourd’hui très bien pris en charge (mais pas guérit) grâce à un apport d’insuline exogène. Les patients qui bénéficient d'une insulinothérapie ont ainsi une espérance de vie équivalente au reste de la population. Néanmoins, la recherche continue à décrypter les mécanismes de la maladie, avec notamment l'objectif de comprendre comment la prévenir, mais aussi d'améliorer encore les traitements.

  • 10 % des diabétiques sont atteints de diabète de type 1
  • Non traitée, la maladie multiplie par 3 à 5 le risque d'infractus du myocarde
  • L'insulinothérapie évite le développement des complications
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    20 minutes

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Dossier réalisé avec la collaboration de Roberto Mallone, équipe Diabète de type 1 : Tolérance, biomarqueurs et thérapies T cellulaires, unité 1016 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, Institut Cochin, Paris

Loupe comprendre Comprendre le diabète de type 1

Chez les personnes atteintes de diabète de type 1, une production insuffisante – voire nulle – d’insuline entraîne une élévation prolongée de la concentration de glucose dans le sang (ou glycémie). L’insuline, une hormone essentielle à la régulation de la glycémie, est normalement produite par cellules spécialisées du pancréas : les cellules ß des îlots de Langerhans.

Cellules bêta pancréatiques productrices d'insuline
Cellules bêta pancréatique humaine. Les noyaux des cellules sont colorés en bleu et l’insuline contenue dans les cellules est en rouge. Science & Santé, janvier-février 2013, rubrique Grand angle, p30.

Le diabète de type 1, maladie auto-immune

Le diabète de type 1 (DT1) est causé par le dysfonctionnement de lymphocytes T (des cellules du système immunitaire) qui se mettent à identifier les cellules ß du pancréas comme des cellules étrangères à l'organisme du patient, et à les éliminer. Il s’agit donc d’une maladie auto-immune, détectable par la présence d’autoanticorps.

Les symptômes apparaissent plusieurs mois, voire plusieurs années après le début de ces événements, lorsque la plupart de ces cellules productrice d'insuline ont été détruites. Longtemps considéré comme un "diabète de l’enfant", le DT1 peut survenir à tout âge.

Absence d’insuline : les conséquences

L’insuline favorise l’entrée du glucose dans plusieurs types de cellules, notamment dans les cellules musculaires, les adipocytes (cellules graisseuses) et les hépatocytes (cellules du foie). L’absence de cette hormone empêche l’organisme de stocker du sucre. Elle entraîne donc un risque majeur d’hyperglycémie au moment des prises alimentaires. Pour les patients sous insulinothérapie, il existe en outre un risque d’hypoglycémie entre les repas, en cas d'injection d'une dose excessive d'insuline. Ces hypoglycémies peuvent être graves en l’absence de prise rapide de sucre, avec notamment un risque de coma.

En l’absence de glucose pour alimenter les organes, en particulier le cerveau et le cœur, l’organisme a recours à une solution de secours : il utilise les graisses stockées pour produire des substances énergétiques alternatives, nommées corps cétoniques. Cependant, l'accumulation de corps cétonique dans le sang s’avère toxique pour l’organisme : au-delà d'un certain taux, on parle d'acidocétose diabétique. Elle se manifeste par différents symptômes, notamment des douleurs abdominales, et peut elle-aussi conduire au coma.

La glycémie – animation pédagogique – 3 min  34 – vidéo extraite de la plateforme Corpus

Risque de complications majeures après 10 à 20 ans

Quotidiens chez les patients dont le diabète est mal contrôlé, ces évènements sont délétères pour les organes. En outre, un contrôle glycémique insuffisant entraîne  des complications graves à long terme, survenant plusieurs années après le début du déséquilibre (souvent jusqu'à 10 à 20 ans après).

Ces complications concernent principalement le cœur et les vaisseaux, qui sont les premiers lésés par une concentration excessive et permanente de glucose dans le sang. Le diabète entraine ainsi des lésions vasculaires augmentant le risque d’athérosclérose, d’infarctus du myocarde, d’AVC ou encore d’artérite des membres inférieurs. Le diabète affecte également les petites artères qui nourrissent les reins, les nerfs des membres inférieurs et la rétine – on parle alors de complications micro-vasculaires.

Le diabète (types 1 et 2 confondus) multiplie par trois à cinq le risque d’infarctus du myocarde. La maladie augmente aussi le risque d’insuffisance rénale (nécessitant une dialyse, voire une greffe), d’amputation d’un membre inférieur suite à une artérite, ou encore de cécité.

Une origine à déterminer

L’apparition de la réaction auto-immune à l'origine du diabète de type 1 dépend de l’association de gènes de prédisposition et de facteurs environnementaux. Si l’on excepte les rares cas de diabète de type 1 associés à des maladies d’origine monogénique (comme par exemple les syndromes APECED et IPEX, entrainant des atteintes auto-immunes multiples), les variations génétiques associées à cette maladie sont nombreuses. La plus fréquente découverte à ce jour est localisée dans les gènes du système HLA, impliqué dans la tolérance immunitaire vis-à-vis à des cellules du "soi". Quant aux facteurs environnementaux incriminés, ils sont encore à l’étude (voir plus loin).

Une maladie de plus en plus fréquente

Le diabète de type 1 représente environ 10% des cas de diabètes en France et dans le monde. La moitié des cas se déclare avant l’âge de 20 ans. Actuellement en France, l’incidence du diabète de type 1 est d’environ 15 cas pour 100 000 enfants de moins de 15 ans. Ce chiffre varie d’un pays à l’autre, avec en Europe un gradient nord-sud marqué par une prévalence plus importante au Nord.

Depuis une vingtaine d’années, le nombre de personnes atteintes de diabète de type 1 ne cesse d’augmenter, au rythme de 3 à 4% par an. En outre, son apparition est de plus en plus précoce, avec une augmentation importante de la prévalence chez les enfants de moins de 5 ans. Les raisons de ces évolutions sont inexpliquées à ce jour, mais certaines modifications de l’environnement et de son interaction avec le génome sont montrés du doigt : accroissement de l’âge maternel, type d’allaitement dans les premiers mois de la vie, facteurs nutritionnels, modification de la flore intestinale, exposition à des toxines… Le facteur le plus nettement mis en cause est à ce jour le taux d’infection par des entérovirus (échovirus ou coxsackie B).

Signes d’alerte et détection

La principale méthode de détection du diabète à un stade précoce est la mesure de la glycémie à jeun. La glycémie normale est d’environ 1 gramme de glucose par litre de plasma sanguin, à jeun. Elle varie au cours de la journée, augmentant en particulier durant plusieurs heures après les repas, d’où la nécessité de réaliser cette mesure à jeun le matin, mais parfois également après les repas pour détecter des anomalies plus discrètes.

  • Avec une glycémie de 1,10 à 1,26 g/l, le patient est considéré comme prédiabétique.
  • Si la glycémie dépasse 1,26 g/l lors de deux dosages successifs, le diabète est déclaré.

D’autres critères – glycémie postprandiale, glycémie provoquée, taux d’hémoglobine glyquée (hémoglobine sur laquelle s'est fixé du glucose) – peuvent confirmer ou préciser le diagnostic.

Cependant, les patients consultent généralement plus tard, lorsque le déséquilibre glycémique a déjà provoqué des signes cliniques : des épisodes d'hyperglycémie, associés à une fatigue, une soif intense, une augmentation de la fréquence des envies d’uriner et du volume des urines, et/ou une perte de poids malgré un bon appétit sont des annonciateurs de la maladie.

Ces signes sont partagés par les deux types de diabète. Mais la présence d'autoanticorps circulants dans le sang permet de poser le diagnostic de diabète de type 1, et d’adapter le traitement en conséquence.

Les trois stades de la maladie

Les spécialistes considèrent aujourd’hui le diabète de type 1 comme un continuum composé de trois stades :

  • Stade 1 : La présence d’autoanticorps dans le sang révèle une activation du système immunitaire contre les cellules ß du pancréas, mais le patient est asymptomatique car la plupart des cellules ß productrices d'insuline sont encore présentes et fonctionnelles.
  • Stade 2 : Le patient est toujours asymptomatique mais des tests métaboliques fins peuvent révéler une altération de la fonction pancréatique (un retard de sécrétion d’insuline).
  • Stade 3 : Les symptômes d’hyperglycémie amènent le patient à consulter : à ce stade, un nombre critique de cellules ß a déjà été détruit.

Des programmes expérimentaux de dépistage dès le stade 1, par mesure du taux sanguin d’anticorps, ont été lancés dans plusieurs pays européens. Ils concernent pour l’instant des personnes apparentées à des malades, qui ont 10 à 20 fois plus de risque que la population générale de contracter elles-mêmes la maladie.

L’insulinothérapie, traitement de référence

Le traitement du diabète de type 1 repose sur des injections sous-cutanées d'insuline, plusieurs fois par jour, pour compenser son défaut de production par l'organisme. On utilise aujourd’hui des analogues d’insuline humaine, produits par des bactéries génétiquement modifiées.

  • Les analogues "rapides" possèdent une action quasiment immédiate et de courte durée, utile pour faire redescendre rapidement le taux de glucose en cas de prise alimentaire.
  • Les analogues d’action ultra lente (insulines basales) sont actifs pendant environ 24 heures et assurent la présence permanente d’insuline dans le sang tout au long de la journée, comme chez un individu non diabétique.

Ces deux types d'analogue sont complémentaires. 

Un traitement bien suivi permet le plus souvent d’obtenir des profils glycémiques se rapprochant de la normale, et d’éviter ainsi l’apparition de complications macro et microvasculaires à long terme. Néanmoins, l’insulinothérapie est un traitement lourd et chronique ("à vie") : le patient doit lui-même mesurer sa glycémie plusieurs fois par jour en se piquant le doigt, et adapter les doses d’insuline à s'injecter. Une éducation thérapeutique est indispensable, notamment pour limiter le risque d’hypoglycémie.

Des lecteurs flash du glucose permettent aujourd’hui aux patients de vérifier leur glycémie à tout moment, sans se piquer le doigt, grâce à un petit capteur installé sur la peau qui effectue des mesures environ toutes les 10 minutes. Des pompes à insuline sont également utiles pour certains patients : de la taille d’un téléphone portable et fixées à la ceinture, elles injectent directement l’insuline via un cathéter. Le patient doit tout de même surveiller régulièrement sa glycémie pour adapter les doses à injecter. Et dans les années à venir, des pancréas artificiels vont faire leur apparition sur le marché. Déjà parvenus à un stade avancé de développement, en particulier au CHU de Montpellier, ces dispositifs se présentent comme des pompes à insuline munies d’un capteur sous-cutané pour contrôler la glycémie, et capables d’adapter automatiquement la dose à injecter, du moins en dehors des repas.

Et la greffe ?

Chez des patients diabétiques depuis plusieurs années dont la maladie n’est plus équilibrée par l’insulinothérapie, la greffe d’îlots de Langerhans dans le foie peut être un recours. Les cellules sont injectées dans la veine menant au foie. Elles se nichent et se revascularisent dans cet organe, où elles se mettent à produire de l’insuline. Cette approche nécessite un traitement immunosuppresseur lourd et une surveillance régulière pour éviter le rejet de greffe. Elle est également limitée par le nombre de donneurs à disposition. Elle a souvent lieu simultanément avec une greffe de rein, chez les patients en insuffisance rénale terminale. La greffe de pancréas, opération très lourde, n’est envisagée que pour les cas extrêmes. Actuellement environ 70 greffes de pancréas sont effectuées chaque année en France.  

Pictogramme microscope Les enjeux de la recherche

Prévenir la maladie

De nombreuses équipes de recherche, en particulier à l’Inserm, se consacrent à l’identification des facteurs de risque environnementaux associés au diabète, afin qu'il devienne possible de mettre en place des mesures de prévention. La piste la plus solide est actuellement celle des infections par certains entérovirus. Des essais de vaccination préventive contre ces virus vont être lancés en 2021, à l’échelle internationale. Ils seront conduit auprès de sujets génétiquement prédisposés au diabète de type 1 (souvent apparentés à des malades), mais ne présentant pas encore d’autoanticorps.

Intérêt majeur pour l’immunothérapie

D’un point de vue fondamental, la découverte majeure de ces dernières années est que… tout le monde possède des lymphocytes T auto-immuns ! Dès lors, pourquoi ne sommes nous pas tous diabétiques ? Il existe deux possibilités, non exclusives : soit les individus sains possèdent des mécanismes (que les diabétiques ont perdu) régulant ces lymphocytes, soit le diabète de type 1 est également une maladie des cellules ß, les rendant plus "visibles" aux lymphocytes T auto-immuns.

Ilot pancréatique de souris
Îlot pancréatique de souris. La protéine βig-h3 (en rouge) module l’activation des lymphocytes T qui, en cas de diabète de type 1, s’attaquent aux cellules du pancréas (en vert). Chez les patients atteints de DT1, les cellules bêta pancréatiques, productrices d’insuline, synthétisent moins de protéine βig-h3, ce qui les priverait d’une protection efficace contre une réaction auto-immune. Science & Santé N°28, novembre-décembre 2015, rubrique Découvertes, p.7

D’un point de vue clinique, il n’existe aujourd’hui aucun traitement luttant contre les mécanismes de la maladie : on se limite à compenser la perte d’insuline. Or des approches immunothérapeutiques pourraient aller plus loin, en enrayant la maladie elle-même. Ainsi, certains chercheurs travaillent à une sorte d’anti-vaccination préventive, destinée à des personnes asymptomatiques. Il s’agit d’utiliser les antigènes cibles présents sur les cellules ß afin de "réapprendre" au système immunitaire à les tolérer. Pour les personnes déjà symptomatiques, plusieurs études cliniques testent actuellement des anticorps monoclonaux dirigés contre différentes molécules participant à la réaction auto-immune. L'idée générale est d’empêcher les lymphocytes T d'attaquer les cellules ß restantes, préservant ainsi une production d’insuline résiduelle.

Régénérer les cellules bêta

Des chercheurs tentent également de régénérer les cellules pancréatiques à partir de cellules précurseurs, in vivo. Une équipe Inserm a en effet montré, en 2013, que le pancréas de souris contient des cellules capables de se transformer en cellules ß productrices d’insuline et ceci à tout âge. Si ces mécanismes se retrouvent chez l’humain, des médicaments stimulant la différenciation de cellules précurseurs en cellules ß fonctionnelles, a priori des facteurs de transcription agissant sur des gènes de différenciation, pourraient voir le jour.

Etat de la recherche : Vaincre le diabète – interview – 3 min 25 – vidéo extraite de la plateforme Corpus (2014)

Thérapie cellulaire

La greffe de cellules ß "classique" est réalisée à partir de cellules provenant de donneurs : il existe donc un risque de rejet, nécessitant la prise d’immunosuppresseurs au long cours. Pour éviter cela, les chercheurs tentent de reprogrammer des cellules pluripotentes du patient lui-même en cellules ß productrices d’insuline. Plusieurs équipes travaillent sur des cellules souches pluripotentes induites (cellules IPS), dérivées par exemple des fibroblastes de peau. Cette approche permettrait de produire à l’infini des cellules ß compatibles, mais elle ne résout pas le problème auto-immun de la maladie. Un traitement combiné pour remplacer les cellules ß et les protéger de l’auto-immunité est donc envisagé.

A lire aussi : Diabète de type 1 : l’Inserm fait le point sur les recherches, un dossier de presse du 13 novembre 2019