Cirrhose

La cirrhose est une maladie du foie qui conduit à la perte des fonctions de l’organe et s’accompagne de multiples complications. Alcool, hépatites et obésité... : ses facteurs de risque sont bien connus, mais il reste à ce jour impossible de prédire l’apparition de la maladie et son évolution. Toutefois, la recherche identifie petit à petit des biomarqueurs (Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.) qui, à terme, permettront de prévoir la progression de la pathologie, son risque de complications et, pourquoi pas, l’efficacité des traitements chez un patient donné.

Dossier réalisé en collaboration avec Hélène Gilgenkrantz et Pierre-Emmanuel Rautou, Centre de recherche sur l’inflammation (unité 1149, Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale.)/Université Paris-Cité), hôpital Beaujon (APHP), Paris.

Comprendre la cirrhose

La cirrhose correspond à un stade avancé de maladie du foie, après des décennies d’inflammation chronique de l’organe. Au fil du temps, ce processus inflammatoire entraîne une destruction progressive des cellules hépatiques, les hépatocytes. Ceux qui ont survécu prolifèrent mais se retrouvent entravés par un tissu cicatriciel fibreux qui perturbe l’architecture du foie : les cellules encore fonctionnelles se retrouvent isolées sous forme de nodules et ne parviennent plus à assurer le bon fonctionnement de l’organe. De multiples complications apparaissent alors. Le foie est en effet un organe indispensable à de nombreuses fonctions vitales de synthèse, de stockage et d’élimination :

• Il stocke du glucose et en produit à partir d’autres substances.
• Il produit des triglycérides (Composés lipidiques de l’organisme. Ils constituent la principale réserve énergétique de l’organisme et sont stockés dans les tissus adipeux.), du cholestérol, des lipoprotéines ou encore des facteurs de coagulation.
• Il dégrade les toxines, les médicaments et d’autres produits potentiellement toxiques pour l’organisme, notamment issus des globules rouges en fin de vie.

En France, environ 400 000 personnes seraient atteintes de cirrhose. Entre 10 000 et 15 000 décès sont chaque année associés à la maladie.

Des facteurs de risque en pleine évolution

Les facteurs de risque de la cirrhose sont bien identifiés : alcool, hépatites B et hépatite C, syndrome métabolique (Troubles d’origine glucidique, lipidique ou vasculaire, associés à une surcharge pondérale, qui vont provoquer un diabète de type 2 et prédisposer à l’athérosclérose. Les chercheurs font l’hypothèse que les diverses manifestations de ce trouble répondent à un faisceau commun de mécanismes moléculaires et cellulaires.) et certaines maladies spécifiques. Mais leur épidémiologie se modifie.

La consommation excessive de boissons alcoolisées reste une cause fréquente de maladie du foie, alors que les hépatites virales chroniques évoluent désormais moins souvent vers une cirrhose lorsqu’elles sont prises en charge.

Les cirrhoses d’origine métabolique sont quant à elles en forte augmentation dans le monde entier. Celles-ci sont liées au syndrome métabolique (un ensemble de troubles qui inclut une obésité abdominale, une hypertension artérielle, une hyperglycémie (Taux anormalement élevé de glucose (sucre) dans le sang.) et des dyslipidémies) qui concerne une part croissante de la population mondiale. Ce syndrome entraîne à une accumulation de graisses dans le foie (stéatose ou « foie gras ») qui favorise localement l’inflammation chronique et la fibrose (Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.). On parle alors de maladie hépatique stéatométabolique, ou MASH (anciennement appelée NASH pour stéatohépatite non alcoolique). Lorsque cette dernière n’est pas traitée, elle conduit in fine à la cirrhose, même en l’absence de consommation d’alcool. Le risque est encore plus important lorsque la MASH est associée à la consommation d’alcool.

L’augmentation de la proportion des enfants en situation d’obésité fait craindre une augmentation des cas de MASH puis de cirrhose dans les décennies à venir. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que la MASH deviendra la première indication de transplantation du foie en 2030.

Plus rarement, des maladies caractérisées par une surcharge en fer (hémochromatose) ou en cuivre (maladie de Wilson), ainsi que certaines maladies immunitaires (hépatite autoimmune) peuvent également être à l’origine de cirrhose.

Il est important de souligner que seules 20 % des personnes exposées à un facteur de risque de cirrhose développeront la maladie. Les causes et mécanismes associés à cette vulnérabilité ne sont pas tous connus, mais la durée d’évolution de la maladie et la présence de certaines susceptibilités génétiques joueraient un rôle. 

L’histoire de la maladie, de la fibrose au cancer du foie

La cirrhose est liée à une inflammation chronique du foie qui provoque la destruction des cellules hépatiques, ainsi qu’au processus réparateur qui se met alors en œuvre et conduit au dépôt d’un tissu cicatriciel fibreux : on parle alors de fibrose. En cas de consommation excessive de boissons alcoolisées ou de syndrome métabolique, elle est souvent précédée par une stéatose, qui correspond à l’accumulation de graisse dans le foie. 

Sur le plan cellulaire et moléculaire, les hépatocytes agressés par l’alcool, les virus ou encore la toxicité des lipides… subissent des lésions. En mourant, certains libèrent des signaux d’alarme moléculaires, comme des fragments d’ADN ou certaines protéines spécifiques, capables de déclencher une inflammation. En découle l’activation de mécanismes qui visent à réparer localement le tissu : différents types de cellules, en particulier les myofibroblastes, vont proliférer et participer à la production de matrice extracellulaire (Structure complexe composée de macromolécules remplissant les espaces entre les cellules, et qui facilite leur adhésion et leur organisation en tissus.) (MEC).

Malheureusement, lorsque l’agression est chronique, la production de MEC dépasse les capacités de dégradation du foie : la matrice néoformée s’accumule. Fibreuse et riche en collagène, elle rend le foie plus rigide et finit par déstructurer complètement l’architecture de l’organe. La communication des hépatocytes entre les différentes zones du foie est alors altérée et la circulation sanguine perturbée.

Pendant des années, ces anomalies s’accumulent sans signes cliniques perceptibles. Mais au stade avancé de la cirrhose, le foie peut devenir défaillant. La mauvaise vascularisation des cellules et la diminution du nombre d’hépatocytes fonctionnels finissent par provoquer une insuffisance hépatocellulaire. Par ailleurs, l’organe a perdu toute son élasticité : la matrice fibreuse comprime les vaisseaux sanguins qui le traverse, entraînant une hypertension au niveau de la veine porte qui l’alimente (hypertension portale). En amont, cette compression favorise l’apparition de varices au niveau œsophagien, avec un risque hémorragique important. Elle favorise également l’accumulation de liquide dans l’abdomen (ascite).

La vitesse d’évolution de la maladie et la survenue de complications sont imprévisibles.

De nombreuses complications dont certaines gravissimes

Les hémorragies digestives surviennent en cas de rupture de varice œsophagienne (veines dilatées au niveau de l’œsophage). Il s’agit alors d’une urgence extrême qui nécessite une prise en charge dès le domicile du patient, ou au moins au cours du transport à l’hôpital. L’amélioration du traitement au cours des dernières années a permis de ramener à 10 % le taux de mortalité lié à cet événement contre environ 50 % en 1970.

L’ascite, qui correspond à une accumulation de liquide dans le péritoine (Membrane tapissant les parois de l’abdomen et la surface des viscères digestifs qu’il contient.), se développe chez 30 % des patients atteints de cirrhose.

La cirrhose est en outre associée à une sensibilité accrue aux infections bactériennes car les malades ont un système immunitaire défaillant. Elles constituent une cause majeure de mortalité. Outre les infections du liquide d’ascite, les patients sont exposés à tous les types d’infections (urinaires, cutanées, pneumopathies…).

L’encéphalopathie hépatique est une complication neuropsychiatrique en partie due à l’incapacité du foie à éliminer l’ammoniac produit par les bactéries présentes dans l’intestin. Elle peut se manifester par un ralentissement du fonctionnement du cerveau, des anomalies neurologiques et électroencéphalographiques, et peut mener le patient jusqu’à la confusion et au coma. 

Une insuffisance rénale peut-être induite par une des complications déjà décrites (hémorragie digestive, infection sévère) chez les malades qui ont de l’ascite.

Enfin, l’apparition d’un carcinome (Cancer développé à partir d’un tissu épithélial, comme la peau ou les muqueuses.) hépatocellulaire (cancer du foie) est fréquente sur un foie remanié par la cirrhose. On estime qu’environ 3 % des personnes cirrhotiques développent un cancer du foie chaque année.

En pratique, la décompensation (moment où le patient devient symptomatique), représente la moitié des décès liés à la cirrhose, et le carcinome hépatocellulaire (CHC), représente l’autre moitié.

Dépistage et diagnostic : des tests non invasifs à la biopsie

La cirrhose est une maladie insidieuse qui reste longtemps asymptomatique. À l’examen clinique, le foie peut être perçu comme dur mais reste indolore. Un bilan sanguin permet de repérer différentes anomalies (diminution de l’albumine et du taux de prothrombine, augmentation des gamma-globulines…) et l’échographie apporte des données complémentaires, comme la mise en évidence de contours bosselés du foie et/ou des signes d’hypertension portale.

Le diagnostic de la cirrhose peut nécessiter une biopsie (Prélèvement d’un échantillon de tissu, réalisé à des fins d’analyses.), un examen qui consiste à prélever et analyser des cellules du foie. Mais différents tests non invasifs, sanguins (Fibrotest, Fibromètre, ELF) ou qui reposent sur l’utilisation d’ultrasons (Fibroscan ou d’autres techniques embarquées dans des échographes) sont également utilisés.

La cirrhose est souvent diagnostiquée chez des individus asymptomatiques, de manière fortuite ou lors d’un dépistage effectué en raison de la présence de facteurs de risque. Les tests non invasifs évoqués précédemment jouent alors un grand rôle.

La maladie peut aussi être révélée par une complication : 

• rupture de varices œsophagiennes (rupture de veines dilatées au niveau de l’œsophage),
• ascite (distension abdominale en raison de l’accumulation de liquide dans la cavité péritonéale (En rapport avec le péritoine, membrane tapissant les parois de l’abdomen et la surface des viscères digestifs qu’il contient.)),
• ictère (la peau, le blanc de l’œil et les urines prennent une coloration jaunâtre)...

Quelle prise en charge ?

La prise en charge de la maladie consiste avant tout à traiter sa cause pour freiner son évolution et à prévenir les complications.

Traiter la cause

Dans le cas d’une cirrhose liée à une consommation de boissons alcoolisées, l’abstinence et un élément clé de la prise en charge.

En cas de syndrome métabolique, un régime amaigrissant et le bon contrôle du diabète sont importants. Le resmetirom, un médicament autorisé en France depuis février 2026 dans le traitement de MASH, permet de réduire l’évolution de la fibrose et donc de freiner la survenue d’une cirrhose. D’autres molécules, comme les agonistes (Molécule activant un récepteur en s’y fixant à la place du messager habituel.) du récepteur GLP‑1 ou les agonistes du GIP (peptide (Enchaînement d’acides aminés. L’assemblage de plusieurs peptides forme une protéine.) insulinotrope dépendant du glucose), qui sont déjà utilisés dans le traitement du diabète, ainsi que les fluxiférines constituent également des perspectives thérapeutiques encourageantes.

Lorsque la cirrhose est causée par une hépatite virale, il s’agit de traiter l’infection. Un suivi un long terme des patients est nécessaire pour savoir si ce traitement permet d’interrompre l’évolution de la cirrhose et connaître son impact sur le risque de carcinome hépatocellulaire. 

Si le facteur causal peut être supprimé, par exemple en cas de guérison de C, la cirrhose peut régresser. Néanmoins, cette régression n’est ni systématique ni toujours complète. Elle concerne surtout les patients qui n’ont pas encore de symptômes (cirrhose compensée).

Prévenir les complications

Les hémorragies digestives peuvent être évitées par la prise de bêtabloquants, prescrites systématiquement aux patients qui présentent des varices œsophagiennes. La ligature endoscopique des varices est une autre solution.

Le risque d’infections peut également être limité par une bonne hygiène buccodentaire et cutanée. Par ailleurs, certaines vaccinations sont recommandées, notamment celles contre l’hépatite B, la grippe et les pneumocoques.

L’ascite se traite dans un premier temps par la prise de diurétiques associés à un régime pauvre en sel. Des ponctions évacuatrices du liquide accumulé peuvent être nécessaires en cas d’ascite volumineuse. Des antibiotiques sont utilisés chez certains malades pour prévenir la récidive d’une infection du liquide d’ascite.

La prise en charge de l’encéphalopathie hépatique consiste le plus souvent à purger l’intestin avec des laxatifs afin d’éliminer l’ammoniac produit en excès par les bactéries du microbiote.

Enfin, la détection de lésions ou nodules suspects, évocateurs d’un carcinome hépatocellulaire, est primordiale. Elle repose essentiellement sur l’échographie abdominale pratiquée tous les six mois. 

Les enjeux de la recherche

Mieux comprendre le processus pathologique

De nombreuses recherches sont menées afin de mieux comprendre les mécanismes cellulaires de la fibrose et de la cirrhose. Les processus inflammatoires constituent le cœur d’une recherche très active puisqu’ils sont à l’origine de la maladie et de son évolution. Deux acteurs cellulaires qui entrent en jeu dans ces processus sont particulièrement étudiés : les macrophages (Cellule du système immunitaire chargée d’absorber et de digérer les corps étrangers.) hépatiques et les lymphocytes MAIT.

Les macrophages hépatiques initient et entretiennent l’inflammation, notamment en digérant les débris cellulaires issus des hépatocytes détruits. Des études ont permis d’observer une grande hétérogénéité parmi eux : les scientifiques ont pu identifier des macrophages pro-inflammatoires et d’autres profibrotiques (ou pro-évolutifs), eux-mêmes composés de différentes catégories. Cela complexifie l’idée d’une cible commune pour bloquer les processus profibrogènes.

Les lymphocytes MAIT (pour mucosal associated invariant T cells), qui jouent normalement un rôle protecteur de l’équilibre tissulaire, semblent quant à eux s’épuiser et progressivement dysfonctionner à mesure que l’inflammation persiste, favorisant la progression de la fibrose.

Pour avancer, un regard croisé avec d’autres disciplines pourrait être précieux car le foie n’est pas le seul organe dans lequel une fibrose peut se développer. Le phénomène s’observe aussi dans les reins ou les poumons, avec des étapes comparables : agression, mort des cellules fonctionnelles, inflammation chronique et cicatrisation excessive. Les scientifiques considèrent désormais que les différentes maladies fibroprolifératives partagent des fondements biologiques communs. Les recherches menées sur les mécanismes fondamentaux impliqués dans la fibrose d’un tissu peuvent donc apporter des enseignements intéressants pour comprendre ce qu’il se passe dans les autres. Le facteur de croissance (Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.) TGF‑β attire particulièrement leur attention : il induit la transition des cellules épithéliales normales en cellules productrices de collagène. Cette transition – dite épithélio-mésenchymateuse (EMT) – existent dans ces différents organes. Ce processus commun pourrait être ciblé par de nouvelles approches thérapeutiques transposables d’un organe à l’autre.

Favoriser la régression de la cirrhose 

Des recherches fondamentales sont également conduites pour découvrir des pistes qui permettraient de faire régresser la cirrhose. Des travaux conduits sur des modèles animaux ont permis d’élucider de nombreux mécanismes expliquant comment la cellule fibrogène (principalement le myofibroblaste) peut perdre ses propriétés fibrosantes et conduire à la régression de la fibrose. Ces travaux se poursuivent.

Les liens entre les processus de régression et les approches thérapeutiques doivent aussi être élucidés. Les anti-inflammatoires, par exemple, n’ont pas d’effet démontré sur la fibrose ou la cirrhose. Mais certains traitements expérimentaux qui ciblent le métabolisme hépatocellulaire, plutôt que l’inflammation seule, semblent changer la donne. C’est aussi le cas du premier médicament autorisé en France pour le traitement de la fibrose hépatique (mais pas de la cirrhose), qui diminue la fibrose du foie : le resmetirom.

Identifier les personnes vulnérables à la maladie…

Puisque nous ne sommes pas tous égaux face au risque de cirrhose, les chercheurs tentent d’identifier les facteurs impliqués dans la survenue d’une cirrhose en cas d’exposition à un risque (alcool, hépatite…). Il peut s’agir de facteurs personnels (prédisposition génétique, comorbidités…) et de facteurs environnementaux (apports alimentaires…). Ces études s’appuient sur les données relatives à des cohortes de patients exposés à un risque de cirrhose et exploitent les « ‑omiques » pour identifier des facteurs qui conduisent à la survenue et à la progression de la maladie hépatique. L’objectif est de mettre au point de nouveaux outils pour prédire l’apparition de la maladie et son évolution.

… et mieux adapter le suivi et la prise en charge

La cirrhose est associée à deux complications majeures, le risque de décompensation (apparition des symptômes) et le risque de cancer, qui soulèvent des enjeux spécifiques en matière de biomarqueurs.

Qui va décompenser ?

Les chercheurs souhaitent disposer de paramètres pour évaluer le risque des patients afin d’adapter leur suivi : selon le risque, ils pourraient être pris en charge en ville ou en milieu hospitalier, voire être aiguillés vers un centre de référence pour les plus à risque.

Il a récemment été établi que la mesure de l’élasticité du foie et de la rate (élastométrie) est une méthode fiable pour définir le moment précis où démarrer d’un traitement par les bêta-bloquants afin de prévenir le risque de décompensation.

Qui va développer un cancer ?

Actuellement, la surveillance repose sur un examen d’imagerie réalisée tous les 6 mois par échographie. L’IRM est une alternative très efficace mais plus coûteuse et difficile d’accès. Les chercheurs souhaitent identifier les patients les plus à risque pour lesquels l’IRM serait la plus justifiée, les autres restant orientés vers l’échographie. Dans cet objectif, des études recherchent des biomarqueurs simples d’accès, par exemple à partir d’une simple prise de sang.

Des paramètres qui permettraient de prédire la réponse au traitement, ou de repérer dans l’organisme des cellules cancéreuses résiduelles après traitement du carcinome hépatocellulaire, aideraient aussi à optimiser la prise en charge et améliorer le pronostic des patients.

Découvrir l’impact du microbiote intestinal 

Des travaux suggèrent que la composition du microbiote intestinal joue un rôle dans le développement de la cirrhose. Par exemple, le risque de développer une maladie hépatique en cas d’exposition à une consommation excessive d’alcool pourrait dépendre de la composition du microbiote intestinal.

Il a été décrit que des modifications de cette flore sont associées à la cirrhose, avec notamment une diminution de Bacteroidetes par rapport à des sujets sains, ou encore une augmentation d’autres espèces comme Proteobacteria et Fusobacteria. Des différences signent même l’origine de la cirrhose : les personnes atteintes de cirrhose alcoolique présentent par exemple un excès de Prevotellaceae, contrairement à celles atteintes de cirrhose provoquée par une hépatite B. 

Un index, le CDR pour Cirrhosis Dysbiosis Ratio, a été créé pour refléter le degré de dysbiose (c’est-à-dire de modification du microbiote) associé à la cirrhose. Il est de 2 chez un patient sain et diminue en cas de cirrhose. Il tombe à 0,9 en cas de cirrhose compensée et descend jusqu’à 0,3 chez des patients qui souffrent d’une complication infectieuse. Des équipes étudient actuellement la pertinence d’inclure ce score dans l’évaluation du pronostic de la maladie, mais il reste pour l’heure réservé à la recherche clinique.

La composition du microbiote intestinal est également étudiée dans le cadre du syndrome ACLF. Des données de métagénomiques permettront de savoir s’il joue un rôle dans la survenue ou la gravité de celui-ci. Ce syndrome est en effet associé à une inflammation systémique, or le microbiote intestinal peut y contribuer. En outre, la perméabilité de la barrière intestinale des patients à risque est augmentée, favorisant le passage de composants bactériens qui accroit l’inflammation.

Rétablir l’immunité des patients

Les patients atteints de cirrhose sont particulièrement vulnérables aux infections. Les chercheurs tentent de comprendre pourquoi et d’identifier les mécanismes de cette immunodépression. Les patients présentent entre autres un déficit de la phagocytose (Capture, ingestion et destruction de particules ou microorganismes.) (un processus au cours duquel des cellules immunitaires spécialisées internalisent et dégradent des agents pathogènes) et une augmentation de la perméabilité intestinale qui permet aux bactéries présentes dans le système digestif de passer dans le sang. Des équipes étudient ses altérations de la réponse immunitaire (Mécanisme de défense de l’organisme.) pour découvrir des pistes qui permettront de les contrecarrer. 

Pour aller plus loin

• Cirrhose – dossier de l’Assurance maladie
• Cirrhose – Société nationale française de gastroentérologie