Assistance médicale à la procréation (AMP)

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Des techniques pour aider les couples infertiles

L’assistance médicale à la procréation (AMP), ou procréation médicalement assistée (PMA), consiste à manipuler un ovule et/ou un spermatozoïde pour favoriser l’obtention d’une grossesse. Elle permet de palier certaines difficultés à concevoir, sans nécessairement traiter la cause de l’infertilité.
En France, en 2015, 3,1% des enfants sont nés grâce à une AMP, soit une naissance sur 32 environ. La recherche vise à améliorer les techniques utilisées, de manière à augmenter les chances de succès de grossesse.

  • L'AMP en France en 2015 : 145000 tentatives et 25000 naissances
  • Des chances de grossesse qui varient de 10 à 22% selon la technique et le profil de la patiente
  • Technique la plus utilisée : insémination artificielle; technique la plus efficace : FIV-ICSI
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Dossier réalisé en collaboration avec Michael Grynberg, gynécologue-obstétricien, maître de conférence, praticien hospitalier - service de Médecine de la reproduction, Hôpital Jean Verdier, Bondy / Université Paris XIII / Unité Inserm 1133, équipe Physiologie de l’axe gonadotrope

Loupe comprendre Comprendre l'assistance médicale à la procréation

Si les premières inséminations artificielles remontent au 19e siècle, le premier enfant conçu par fécondation in vitro en France est né en 1982. Depuis, les techniques d’AMP ne cessent de s’améliorer, avec une augmentation des taux de succès.

En application de la loi de bioéthique française, les pratiques d’AMP font l'objet d'un suivi par l'Agence de la biomédecine. L’AMP s’adresse à des couples en âge de procréer chez lesquels une infertilité a été reconnue par un professionnel de santé. Le médecin peut avoir décelé une cause d’infertilité ou avoir simplement constaté l’absence de conception malgré des tentatives répétées sans contraception. Seuls les couples hétérosexuels peuvent avoir recours à l’AMP en France, mais la situation pourrait évoluer : en juin 2017, le Comité consultatif national d’éthique s’est prononcé sur l’ouverture de la procréation médicalement assistée aux couples de femmes et aux femmes célibataires.

Couple Environ 10% de couples infertiles

Un couple est considéré comme infertile s’il n’a pas pu concevoir d’enfant après 12 à 24 mois de tentatives sans contraception. Après un an de tentatives sans contraception, 18% à 24% des couples restent sans enfant, selon l’Observatoire épidémiologique de la fertilité en France (Obseff). Après deux ans, 8% à 11% des couples sont toujours en attente d’une grossesse.

Dans environ 15% des cas, cette incapacité est inexpliquée. Dans d’autres cas, elle est liée à une altération de la qualité de sperme chez l’homme (nombre et/ou mobilité des spermatozoïdes), à un trouble de l’ovulation ou encore à un problème de trompes chez la femme. Il s’agit aussi souvent de problèmes de fertilité mixtes, c’est-à-dire concernant les deux membres du couple.

Une infertilité en hausse ?

Le recul de l’âge des femmes désirant concevoir un premier enfant est une cause importante d’infertilité et de recours à l’AMP. L’âge moyen au moment de devenir mère est passé de 26,5 ans en 1977 à 30,4 ans en 2016 d’après la dernière Enquête nationale périnatale. Désormais, 21,3% des femmes ont plus de 35 ans quand elles accouchent et 4,1% plus de 40 ans. Or, après 35 ans, il existe un déclin de la qualité des ovocytes qui augmente significativement le risque d’infertilité.

De récents travaux de l’Institut de veille sanitaire montrent par ailleurs une tendance à la baisse de qualité du sperme chez les hommes représentatifs de la population générale sur la période 1989-2005 et sur la période 1998-2008. Ils montrent également une augmentation des taux de cancer du testicule, de cryptorchidie (absence de descente d’un ou deux testicules dans le scrotum) et d’hypospadias (malformation qui se manifeste par l'ouverture de l'urètre dans la face inférieure du pénis au lieu de son extrémité), avec des différences géographiques. Indépendamment des causes génétiques ou constitutionnelles, il existe probablement des facteurs environnementaux pour expliquer cette tendance : le surpoids, le tabagisme, l’obésité et les expositions environnementales, notamment à certains polluants organiques persistants (tels que les PCB) et métaux lourds. Certaines de ces substances agissent à faible dose et exercent des effets différés dans le temps.

Pictogramme ovulation L’AMP, plusieurs techniques plus ou moins invasives

Différentes techniques peuvent être proposées aux couples infertiles candidats à l’AMP :

L’insémination artificielle

C’est la technique d’AMP la plus simple et la moins coûteuse. Elle consiste à recueillir et préparer le sperme du conjoint ou d’un donneur pour l’injecter directement dans l’utérus de la femme de façon synchronisée avec l’ovulation. Cette pratique représente 37% des tentatives d’AMP, avec environ 54 000 tentatives en 2015 d’après l’Agence de la biomédecine.

Le plus souvent, la femme suit préalablement un traitement hormonal (stimulation ovarienne) pour obtenir le développement d’un à deux (voire trois) follicules matures, susceptibles d’être fécondés. Le développement folliculaire est suivi par échographie et prise de sang (dosages hormonaux). Ces examens permettent en particulier de s’assurer que la réponse à la stimulation n’est pas excessive, ce qui pourrait entraîner un risque de grossesses multiples. Lorsque le ou les follicules sont matures, le jour de l’insémination est programmé. L’homme se rend dans un laboratoire spécialisé pour recueillir son sperme.

Les spermatozoïdes sont préparés puis déposés à l’intérieur de l’utérus à l’aide d’un cathéter introduit au fond de la cavité utérine. Les spermatozoïdes mobiles remontent naturellement vers les trompes à la rencontre des ovocytes ayant été expulsés des follicules ovariens. La fécondation se fait donc naturellement, à l’intérieur du corps de la femme.

La fécondation in vitro (FIV)

© Inserm / Aline Séville

Il s’agit d’une technique plus invasive, qui consiste à provoquer la rencontre d’un ovule et d’un spermatozoïde en laboratoire. Elle représente 63% des tentatives d’AMP.

Dans la plupart des cas, les gamètes des deux conjoints sont utilisées. Mais la FIV peut également être réalisée avec un gamète de donneur (spermatozoïde ou ovocyte) lorsque cela s’avère nécessaire.

Une première étape consiste à stimuler les follicules par un traitement hormonal avec des doses de FSH exogènes (hormone folliculostimulante) bien plus importantes que celles utilisées en cas d’insémination. Lorsque les follicules sont matures, ils sont prélevés (voir encadré) et transmis au laboratoire. En parallèle, du sperme est recueilli et préparé au laboratoire. Dans des situations particulières, des spermatozoïdes ou des ovules préalablement congelés peuvent être utilisés.

La fécondation a ensuite lieu in vitro, c’est-à-dire à l’extérieur du corps de la femme. Les spermatozoïdes sont déposés au contact des ovocytes dans une boîte de culture placée à 37°C. Les ovocytes fécondés deviennent des zygotes (œufs fécondés), puis des embryons.

Deux, trois ou cinq jours après la fécondation, les embryons sont transférés dans l’utérus de la femme au moyen d’un cathéter introduit sous contrôle échographique. Le nombre d’embryons transférés dépend de l’âge de la femme mais également des stratégies de prise en charge propres aux centres d’AMP. Il a diminué au cours des dernières années en raison d’une politique plus prudente pour réduire le nombre des grossesses multiples et les complications maternelles et fœtales associées. Le transfert d’un seul embryon est ainsi passé de 34% des cas en 2012 à 42,3% en 2015, permettant en parallèle de réduire le taux d’accouchements gémellaires de 16,2 à 13,8% sur la même période. Quand le nombre d’embryons obtenus est supérieur au nombre d’embryons transférés, les embryons surnuméraires peuvent être congelés en vue d’un transfert ultérieur. Plus de 90% des embryons résistent à la décongélation.

Le prélèvement d’ovocytes en pratique

Le prélèvement des ovocytes se fait par ponction transvaginale échoguidée des follicules. Les follicules sont préalablement stimulés par un traitement hormonal (administration de FSH exogène) et leur évolution est suivie par échographie et dosage hormonal. Quand ils sont matures (diamètre de 16 à 20 mm), le médecin procède à la ponction, sous anesthésie locale ou générale. Il utilise pour cela une aiguille à l’aide de laquelle il transperce un à un les follicules sous contrôle échographique et aspire leur contenu liquidien. Le liquide folliculaire est transmis au laboratoire qui recherche la présence d’un ovocyte à l’aide d’un microscope. Les ovocytes sont alors isolés et placés dans une boîte de culture.

La FIV-ICSI (fécondation in vitro avec micro-injection)

Fécondation in vitro (FIV). © Inserm, A. Santenard, ME. Torres-Padilla
Fécondation in vitro (FIV). © Inserm, A. Santenard, ME. Torres-Padilla

La fécondation in vitro avec ICSI (pour "intracytoplasmic sperm injection") représente désormais 67% des FIV. Cette technique consiste à injecter directement un spermatozoïde dans l’ovocyte. Elle a résolu la grande majorité des problèmes d’infertilité masculine puisque seuls quelques spermatozoïdes mobiles sont nécessaires pour obtenir des embryons.

La micro-injection est réalisée par un biologiste, sous contrôle d’un microscope. Elle est renouvelée pour chaque ovocyte mature fécondable. Les autres étapes sont identiques à celles de la FIV, depuis la stimulation hormonale de la femme jusqu’au transfert d’embryons.

L’accueil d’embryon

Un couple stérile ou à risque de transmission de maladie génétique peut demander à recevoir un embryon congelé issu d’un autre couple. La majorité des centres refusent de procéder à cette démarche quand la femme est âgée de plus de 42 ans.

En 2015, 145 embryons ont été transférés, aboutissant à 27 naissances, contre 99 embryons et 14 naissances en 2010. Mais la demande est nettement supérieure et des centaines de couples éligibles à l’accueil sont en attente d’un embryon.

Le don d’embryon repose sur l’anonymat, le volontariat et la gratuité. Il n’y a aucune contrepartie financière, le couple donneur ne peut prétendre à aucune filiation avec l’enfant et ne connaitra pas le couple receveur et le devenir de l’embryon.

Plus de 221 000 embryons stockés en France

Chaque année, les couples sont consultés sur le devenir de leurs embryons congelés. Ils peuvent les conserver pour poursuivre un projet parental, en faire don à la recherche, en faire don à un autre couple ou décider de les détruire.

En 2015, 221 538 embryons étaient conservés en France pour 74 144 couples, contre un peu plus de 176 000 en 2006, soit une augmentation de 25 %. Parmi eux, plus de 70% continuent de faire l'objet d'un projet parental. Dans 15% des cas, les couples ne répondent pas aux relances des centres et les embryons sont détruits au bout de cinq ans. Les 15 derniers pourcents sont soit détruits sur demande des parents, soit offerts à un autre couple stérile ou à la recherche.

Tentatives d’AMP en France en 2015 : Inséminations artificielles : 54167 		FIV (hors ICSI) : 20551 		FIV-ICSI : 41679 		Transferts d’embryons congelés : 28858 		Accueil d’embryon : 145 Soit 145 255 tentatives au total 3% des tentatives ont fait appel à un don de gamète.
Source : Agence de la biomédecine, rapport médical et scientifique de l'assistance médicale à la procréation et de la génétique humaines en France 2016

Pictogramme femme enceinte Un protocole crescendo et des chances de succès variables

Lorsqu’un couple présente une infertilité après 9 à 12 mois de tentatives infructueuses, il peut avoir recours à l’insémination artificielle. Après plusieurs échecs, en général 3 à 6 mais cela dépend des centres, le couple se voit proposer une fécondation in vitro. Si le sperme est de qualité trop altérée le jour de la tentative, ou en cas de mauvais taux de fécondation en FIV conventionnelle, une ICSI est alors proposée pour augmenter les chances de succès.

Il existe des contre-indications à l’insémination artificielle, comme des obstructions tubaires bilatérales ("trompes bouchées") ou une très faible concentration de spermatozoïdes dans le sperme du conjoint. Dans ce cas, la FIV conventionnelle ou ICSI est tout de suite proposée. Le délais d’accès à la fécondation in vitro dépend également de l’âge de la femme : au-delà de 38 ans, il est fréquent de passer rapidement à la FIV qui offre de meilleures chances de succès.

L’assurance maladie prend en charge à 100 % les frais liés à une AMP, dans la limite de six inséminations artificielles et quatre fécondations in vitro, jusqu’à obtention d’une grossesse échographique, et à condition que l’âge de la femme ne dépasse pas 43 ans.

Le diagnostic préimplantatoire réservé aux maladies gravissimes

Si l’un des parents présente une maladie génétique d’une extrême gravité, le couple peut demander un diagnostic préimplantatoire afin de savoir si l’enfant est porteur de l’anomalie génétique. Ce diagnostic permet, après obtention d’embryons à l’issue d’une FIV, de prélever une ou deux cellules embryonnaires (blastomères) afin de sélectionner ceux qui sont sains et par conséquent candidats au transfert. La loi de bioéthique autorise par ailleurs à sélectionner un embryon parfaitement compatible immunologiquement avec un frère ou une sœur ainée touché(e) par la maladie et nécessitant une greffe. On parle alors de bébé médicament. Un de ces enfants est né en France en 2011, permettant le traitement de son ainé atteint de bêta-thalassémie.

Actuellement, les meilleurs taux de succès, sans don de gamète, sont obtenus après une FIV-ICSI, avec environ 22 naissances en moyenne pour 100 tentatives. Les spécialistes préfèrent souvent parler de chances de grossesse qui indiquent le succès de l’AMP, mais n’aboutissent pas toujours à une naissance (fausses couches, interruptions médicales de grossesse...). Les chances de grossesse varient ainsi en moyenne de 10% à 22% par tentative, en fonction des techniques utilisées.

Les chances de grossesse varient selon la technique d’AMP : FIV-ICSI : 22 % 		FIV sans ICSI : 20%  		Transfert d’embryon congelé : 14%  		Insémination artificielle : 10%
Source : Agence de la biomédecine, rapport médical et scientifique de l'assistance médicale à la procréation et de la génétique humaines en France 2016
Plus de 3 % des enfants naissent grâce à une AMP : 35 % : FIV-ICSI intraconjugale (n=8 127) 			17 % : FIV hors ICSI intraconjugale 			21 % : transfert d’embryon congelé intraconjugal 			22 % : insémination intra-utérine intraconjugale  			4 % : AMP avec spermatozoïdes de donneur 			1 % : AMP avec don d'ovocytes 			0,1 % : AMP avec accueil d'embryon

Des régions inégalement dotées en centres d’AMP en France

En 2015, 191 centres d’AMP étaient actifs en France. Ils associent une unité clinique et un laboratoire biologique installés dans un établissement de santé. Les régions les mieux dotées sont les plus peuplées : l’Ile-de-France, la région Rhône-Alpes et la région PACA. L’insémination artificielle peut se pratiquer beaucoup plus largement, y compris dans des cabinets de gynécologie privés. De nombreux laboratoires préparent des paillettes de sperme nécessaires à cette technique sur le territoire.

Pictogramme microscope Les enjeux de la recherche

De gros progrès peuvent encore être faits pour améliorer l’efficacité de l’AMP. Afin d’y parvenir, plusieurs voies sont l’objet de recherche :

Pictogramme calculer Mieux sélectionner les gamètes à féconder

Cette sélection passe par l’identification de marqueurs de qualité. L’IMSI (Intracytoplasmic Morphologically Selected sperm Injection) par exemple, consiste à "sélectionner" les spermatozoïdes destinés à être micro-injectés selon leur morphologie examinée à un fort grossissement. L’IMSI a été utilisée au cours de 3 660 ICSI en 2015 (environ 9% des ICSI réalisées).

Par ailleurs, une équipe Inserm au CHU de Montpellier travaille sur un marqueur qui permettrait d’augmenter les chances de succès de FIV : l’ADN libre. Il provient de cellules dégradées et se retrouve dans le sang et les liquides biologiques. Plus sa concentration est importante, plus les cellules de l’organisme ont été stressées. Les chercheurs constatent, dans leur service, que les femmes qui ont un taux élevé d’ADN libre dans leur liquide folliculaire ont souvent une réserve ovarienne pauvre, des syndromes polykystiques et moins de chances de tomber enceinte. Ainsi, en analysant la concentration d’ADN libre dans le liquide folliculaire associé à chaque ovocyte prélevé avant une fécondation in vitro, les chercheurs seraient en mesure de sélectionner les ovocytes les plus favorables, et de pronostiquer les chances de succès de la FIV. Cette approche est pour le moment au stade expérimental.

Améliorer les conditions de transfert embryonnaire : le " freeze-all"

Le transfert différé des embryons (freeze-all) pourrait également améliorer les chances de succès de l’AMP, en particulier chez les patientes ayant hyper-répondu à la stimulation ovarienne, avec l’obtention de plus de 15 à 20 ovocytes. Chez celles-ci, les modifications hormonales associées au traitement pourrait rendre l’endomètre impropre à l’implantation embryonnaire. Dès lors, la congélation systématique de l’ensemble des embryons obtenus en vue d’un transfert différé permettrait de s’affranchir des effets néfastes de la stimulation.

Pictogramme fécondation in vitro Mieux sélectionner les embryons et favoriser leur implantation

Actuellement, les biologistes choisissent les embryons sur des critères morphologiques tels que l’homogénéité et la forme des cellules embryonnaires. Il est clairement démontré que ces critères prédisent très mal les chances d’implantation. En particulier, ils ne permettent pas de détecter des aneuploïdies (un nombre anormal de chromosomes dans les cellules) portées par l’embryon et qui conduisent à de nombreux échecs. C’est pourquoi, des tests génétiques prénataux ont été développés au cours des dernières années pour analyser le nombre de chromosomes portés par des cellules embryonnaires. L’objectif est de ne replacer que les embryons génétiquement équilibrés, pour de meilleures chances d’implantation et un risque réduit de fausses couches précoces par la suite. Actuellement, ce protocole n’est pas autorisé en France, mais est proposé dans de nombreux pays avec des taux de succès intéressants, en particulier chez les femmes de plus de 38 ans qui génèrent le plus d’embryons aneuploïdes.

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Embryon humain à huit cellules observé 72 heures après fécondation © Inserm/Lassalle, Bruno

L’éclosion assistée (ou hatching) peut également être proposée pour améliorer les taux d’implantation, mais son intérêt reste débattu. Ce geste, réalisé sur les embryons immédiatement avant leur transfert, consiste à ouvrir une brèche sur une partie de la zone pellucide pour favoriser l’implantation de l’embryon sur la muqueuse utérine. Ce processus serait défaillant dans certaines situations et conduirait à des échecs répétés après transfert d’embryons. En 2015, l’éclosion assistée a été utilisée au cours de 1 635 tentatives soit environ dans 1,8% des tentatives. Cette pratique reste donc confidentielle.

Pictogramme horloge Mieux évaluer les cycles propices à l’implantation

Des travaux sur des cellules de l’endomètre sont conduits pour identifier des marqueurs génétiques associés à une bonne implantation. Des gènes d’intérêt, portant notamment sur des profils cytokiniques ont déjà été mis en évidence. Les chercheurs tentent également d’identifier des facteurs biologiques ou environnementaux favorables (absence de tabagisme, absence de surpoids…). A terme, l’idée est de trouver les conditions optimales d’implantation pour l’embryon.

Garçon Suivre le devenir des enfants

Enfin, des études de cohorte, conduites en France et à l’étranger, portent sur le suivi des enfants issus d’une AMP. L’objectif est de savoir si ces techniques n’entrainent pas de sur-risques de malformations ou de maladies chez ces enfants. Le fait de manipuler les gamètes et les embryons in vitro entraine un stress cellulaire et des modifications épigénétiques sur l’ADN. A ce jour, ce phénomène n’a été corrélé à aucun sur-risque. Plusieurs études ont notamment porté sur le risque de cancer chez les enfants conçus avec AMP et les résultats sont, à ce jour, plutôt rassurants. Les experts étudient néanmoins de près l’incidence des maladies épigénétiques chez les enfants issus d’AMP, comme le syndrome de Beckwith-Wiedemann ou celui d’Angelman qui se manifeste entre autre par un déficit mental.