Vers un candidat médicament dans la plus fréquente des maladies rénales héréditaires de l’enfant

Les ciliopathies sont des maladies génétiques qui touchent de nombreux organes, dont le rein. Dans ce cas, elles imposent le recours à la dialyse puis à la greffe rénale avant l’âge adulte. À l’issue du criblage de plusieurs milliers de composés, une équipe parisienne vient d’identifier un composé apte à atténuer ce dysfonctionnement rénal : la prostaglandine E1.

Différentes cellules de l’organisme présentent à leur surface des cils primaires : telles de véritables antennes sensorielles, ces cils ont pour fonction de percevoir certains signaux, comme la lumière au niveau des cellules rétiniennes, ou le flux urinaire au niveau de certaines cellules rénales. Les protéines qui les composent sont codées par plus d’une centaine de gènes. En entraînant l’absence ou le dysfonctionnement des cils primaires, les mutations qui affectent ces gènes peuvent conduire à une défaillance : on parle alors de « ciliopathie ». La mutation du gène NPHP1, la plus fréquente des altérations génétiques à l’origine d’une ciliopathie, se traduit par une atteinte principalement rénale, la néphronophtise, parfois associée à une atteinte visuelle et cérébrale. Si cette maladie est rare (une naissance sur 50 000), elle constitue la principale cause génétique de déficience rénale chez l’enfant. Elle est généralement diagnostiquée avant l’adolescence et nécessite le recours à la dialyse puis, inévitablement, à une greffe rénale avant l’âge adulte.

Sophie Saunier* et son équipe dédient leur recherche à ces ciliopathies héréditaires, avec l’objectif de mieux les comprendre, d’identifier les mutations qui les causent et de développer des approches thérapeutiques pour pallier les dysfonctionnements identifiés. « La protéine NPHP1 se situe à la base du cil et en régule la composition, précise la chercheuse. En cas de mutation du gène NPHP1, nous avons pu observer un défaut de pousse du cil et une modification de sa composition. Ces anomalies altèrent les capacités du cil à répondre aux signaux auxquels il est normalement sensible dans les cellules rénales. » Dans un article paru dans The Proceedings of the National Academy of Sciences, la scientifique et son équipe décrivent comment elles ont identifié une molécule qui permet de restaurer ces propriétés, en collaboration avec la start-up Medetia, implantée à l’institut de recherche Imagine.

Repositionnement thérapeutique

Ce travail repose sur le principe de repositionnement thérapeutique, une approche qui consiste à tester dans de nouvelles applications, des molécules qui sont, ou qui ont déjà, été utilisées médicalement : une approche pragmatique et rapide pour trouver de nouvelles alternatives thérapeutiques face à des enjeux médicaux non résolus.

La chercheuse a utilisé une plateforme automatisée de microscopie pour évaluer l’effet de plus de 1 100 molécules sur des cellules rénales dans lesquelles le gène NPHP1 a été supprimé. Cinquante et un des composés se sont avérés aptes à réduire les anomalies ciliaires induites par l’absence de NPHP1. « Nous avons ensuite testé 11 de ces molécules sur des cellules rénales recueillies à partir des urines de patients atteints de néphronophtise, et nous avons pu montrer l’efficacité de l’une d’entre elles sur la restauration des cils et la régulation de leur composition », poursuit Sophie Saunier.

Ce composé, le PGE1, appartient à la famille des prostaglandines (PG), des acides gras naturellement présents dans l’organisme. « Des travaux complémentaires, relatifs aux modifications de l’expression des gènes induites par le PGE1, nous ont permis de décrire que, via ses récepteurs, la molécule a un rôle positif sur la formation du cil (ciliogenèse) et le remodelage du cytosquelette d’actine au sein des cellules rénales des patients. » Ces résultats ont ensuite été vérifiés in vivo, chez des souris porteuses d’une mutation du gène NPHP1. Chez ces dernières, le traitement par PGE1 a permis de limiter les lésions rénales. Une autre molécule qui cible les mêmes récepteurs a en outre présenté des effets bénéfiques sur les altérations de la rétine.

Une évaluation clinique d’ici trois ans

La perspective d’un traitement de la néphronophtise fondé sur l’utilisation de PGE1 ou un analogue des prostaglandines se dessine donc. Mais avant que l’évaluation clinique de cette approche ne se concrétise, Sophie Saunier a deux objectifs : le premier est de conduire des travaux comparables à ceux qui viennent d’être publiés en recourant à des organoïdes rénaux, c’est-à-dire des reins miniaturisés formés in vitro à partir de cellules souches issues de patients. « Les résultats de ces tests offriront un reflet plus fidèle de la tolérance et de l’efficacité de ces composés chez l’humain », explique-t-elle. Le second objectif sera d’identifier des biomarqueurs qui offriraient un reflet, indirect mais rapide et facile à mesurer, de l’efficacité du traitement.

Bien que la maladie soit rare, le laboratoire de Sophie Saunier a d’ores et déjà constitué une cohorte de patients français, via les services hospitaliers et les centres de maladies rares où ils sont suivis. Ces personnes pourraient se voir proposer de participer à une étude clinique dès qu’elle sera lancée, ce qui pourrait être le cas d’ici à 3 ans.

Note :
*unité 1163 Inserm/Université Paris Cité, Laboratoire des maladies rénales héréditaires, Institut Imagine, Paris

Source : H Garcia et coll. Agonists of prostaglandin E 2 receptors as potential first in class treatment for nephronophthisis and related ciliopathies. PNAS, édition en ligne du 28 avril 2022. DOI : 10.1073/pnas.2115960119 

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