DMLA atrophique : le fer comme nouvelle cible thérapeutique

La dégénérescence maculaire liée à l’âge, ou DMLA, est une maladie qui conduit à une destruction progressive du centre de la rétine et à une perte de la vision centrale. La forme dite « humide », liée à un problème de vascularisation, peut être contrôlée. Mais aucun traitement ne permet encore de ralentir la progression de la maladie dans sa forme dite « atrophique ». Une équipe Inserm du Centre de recherche des Cordeliers à Paris propose une nouvelle piste pour traiter cette seconde forme : s’attaquer à l’excès de fer présent dans la rétine des patients.

Le fer est nécessaire au fonctionnement de l’organisme, mais en quantité très contrôlée. En excès, il favorise des réactions d’oxydation, devient toxique et entraîne la mort des cellules. On parle de « ferroptose », un phénomène qui pourrait notamment être une des causes de la DMLA atrophique. Cette maladie liée à l’âge, principale cause de cécité chez les personnes de plus de 65 ans dans les pays développés, se caractérise par la dégénérescence progressive des cellules du centre de la rétine. Il en résulte un déclin de la vision centrale. Et à ce jour, aucun traitement efficace ne permet de ralentir la progression de la maladie. « Le fer est présent dans l’œil et il est essentiel aux fonctions rétiniennes, clarifie Émilie Picard, chercheuse Inserm au Centre de recherche des Cordeliers à Paris. Une protéine appelée transferrine y maintient un taux de fer équilibré en capturant une ou deux molécules de fer libre chacune, pas plus, évitant toute surcharge et donc toute toxicité. Toutefois, quelques études ont montré qu’il existe un excès de fer dans les rétines des patients atteints de DMLA, suggérant un lien avec la maladie. Nous avons voulu vérifier cela et nous sommes intéressés au comportement de la transferrine dans cette situation. »

Des échantillons de patients

Dans le cadre de ce projet, l’équipe a eu accès à des échantillons du liquide présent en avant de l’œil – l’« humeur aqueuse » – de patients opérés à l’Institut Cochin pour traiter une autre maladie de l’œil : la cataracte. Avant la chirurgie, ces personnes passaient un examen de dépistage de DMLA pour identifier ceux qui étaient également concernés par cette maladie et en évaluer le stade.

L’analyse des échantillons d’humeur aqueuse des patients atteints de DMLA a révélé des taux de fer supérieurs à la normale, avec notamment une concentration très élevée au stade précoce de la maladie. En outre, les molécules de transferrines présentes dans l’humeur acqueuse étaient toutes saturées en fer : en situation normale, une partie d’entre elles reste capable de capturer des molécules de fer libres. « Ces observations confirment qu’il existe un déséquilibre dans le métabolisme du fer dans la rétine des personnes atteintes de DMLA, susceptible d’entraîner une ferroptose. Et les transferrines présentes ne peuvent réguler cet excès de fer », explique Émilie Picard.

Ajout de transferrine

Si ces travaux ne permettent pas encore de comprendre pourquoi le fer est en excès dans la rétine de ces patients, ou pourquoi la transferrine n’est pas produite en plus grande quantité face à cette situation, ces observations se révèlent déjà intéressantes sur le plan thérapeutique. Les chercheurs ont en effet eu l’idée d’étudier les effets d’un ajout de transferrine dans des cellules en culture. Ce travail a été réalisé sur des cellules humaines d’épithélium pigmenté, « la couche de cellules de la rétine atteinte en priorité dans la DMLA », précise Emilie Picard. Dans ces cellules initialement saines, les chercheurs ont provoqué un excès de fer ou déclenché directement des réactions d’oxydation toxiques pour les cellules. Le résultat a été sans appel : ces modifications ont entraîné une ferroptose et une inflammation caractéristique de la DMLA. Mais l’ajout de transferrine a bloqué ces processus et protégé les cellules de ces dommages.

Ces résultats confirment de précédentes données obtenues par l’équipe sur l’intérêt thérapeutique de la transferrine. Deux brevets ont été déposés et un médicament est en cours de développement en partenariat avec PulseSight Therapeutics, une spin-off de l’Inserm. « Il s‘agit d’une thérapie génique destinée à augmenter le taux de transferrine dans les cellules rétiniennes. Une petite molécule d’ADN circulaire libre transporte le gène codant pour la protéine. Elle est déposée à la surface de l’œil, puis l’application d’un très faible courant électrique (électroporation) permet de la faire pénétrer dans les cellules. De la transferrine est ensuite produite à partir du gène thérapeutique pendant plusieurs mois, permettant d’espacer les administrations », décrit Émilie Picard. Un premier essai clinique a débuté en 2025 et une seconde phase, à plus grande échelle, est prévue à partir de la mi-2026.

Émilie Picard est chercheuse Inserm dans l’équipe Physiopathologie des maladies oculaires : innovations thérapeutiques dirigée par Francine Behar-Cohen au Centre de recherche des Cordeliers (unité 1138 Inserm/Sorbonne Université/Université Paris-Cité) à Paris.

Source : J Youale et coll. Transferrin is a drug candidate for the treatment of dry age-related macular degeneration (AMD). Cell Death Dis. 6 octobre 2025 ; DOI 10.1038/s41419-025–07950‑0

Autrice : A. R.

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