Diabète de type 2 : l’efficacité de la metformine serait régulée par le microbiote intestinal

Si la metformine est un médicament central dans le traitement du diabète de type 2, une part d’incertitude persiste quant à son mécanisme d’action. En administrant des doses croissantes du médicament à des souris diabétiques, une équipe Inserm a associé ses effets observés au niveau intestinal à ceux observés au niveau métabolique. Ces travaux mettent en exergue le rôle pivot du microbiote intestinal dans les effets de la metformine et pourraient mener à de nouvelles perspectives thérapeutiques.

La metformine est un traitement clé du diabète de type 2, une maladie qui touche 3,5 à 4 millions de personnes en France. Développé dans les années 1960, ce médicament est en effet très efficace pour contrôler le taux de sucre dans le sang (la glycémie), en particulier durant les premières années de la maladie. Mais comme beaucoup de médicaments anciens, son mécanisme d’action n’était pas connu lorsqu’il a été commercialisé. Depuis, de nombreuses études ont été menées pour le découvrir : percer ce mystère permettrait d’identifier les voies biologiques impliquées son activité et, ainsi, de pouvoir développer de nouveaux traitements qui les cibleraient.

« Rapidement, il a été établi que l’action de la metformine s’exerce en grande partie au niveau intestinal, car elle est beaucoup moins efficace lorsqu’elle est administrée par injection. Plusieurs effets intestinaux ont été observés et bien décrits, comme des modifications de la composition du microbiote et/ou de la concentration en acides biliaires. Mais jusqu’ici, aucune étude n’avait directement relié ces phénomènes à l’efficacité antidiabétique de la metformine », explique Hubert Vidal, chercheur Inserm et directeur du laboratoire CarMeN à Lyon. Pour combler cette lacune, Murielle Godet, chercheuse au sein de son équipe, a administré des doses croissantes de metformine à des souris rendues diabétiques par un régime riche en calories. Son objectif : étudier en parallèle les effets ainsi produits sur le métabolisme du glucose, sur les fonctions intestinales et sur la composition du microbiote dans la première partie du côlon.

Une réponse dose-dépendante du métabolisme

Ces travaux ont montré que la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline des animaux s’améliorent avec l’augmentation de la dose de metformine qu’ils reçoivent. Dans l’intestin, le médicament conduit à l’augmentation de la production d’une protéine qui favorise la sécrétion d’insuline, le GLP‑1 ; à celle du nombre de cellules qui synthétisent ce GLP‑1 et enfin à celle de la production de mucus protecteur de la barrière intestinale. « Tous ces paramètres sont connus pour participer au contrôle de la glycémie. Ils peuvent donc être considérés comme les principaux moteurs des améliorations métaboliques observées chez les souris traitées », commente Huber Vidal.

Parallèlement, le traitement augmente la présence des acides biliaires dans l’intestin. « Produits au niveau du foie, les acides biliaires sont nécessaires pour la digestion des graisses mais ils présentent aussi l’intérêt de stimuler la production du GLP‑1 », précise le chercheur. Ces travaux montrent aussi que la metformine inhibe une voie de signalisation essentielle à la communication entre l’intestin et le foie, la voie FXR-FGF15. Enfin, il est apparu que le médicament réduit l’accumulation hépatique de céramides, des acteurs importants de l’insulinorésistance. « Ces trois effets contribuent à l’action antidiabétique globale de la metformine. Mais contrairement aux effets métaboliques décrits précédemment, ils sont à leur niveau maximal dès la plus faible dose de médicament testée. Ce ne sont donc pas eux qui contribuent à l’amélioration dose-dépendante du métabolisme glycémique associée à la metformine ». Néanmoins, ces voies restent importantes à explorer sur le plan fondamental et thérapeutique.

Une modulation subtile du microbiote intestinal

Cette étude montre en outre, pour la première fois, que les bactéries du microbiote ne répondent pas de la même façon aux différentes doses de metformine administrées. L’abondance de certaines espèces est modifiée avec la dose la plus faible alors qu’elle n’est observée qu’à la dose maximale pour d’autres. Et pour plusieurs d’entre elles, la variation d’abondance suit une relation dose-dépendante, suggérant un lien direct avec les améliorations métaboliques observées. « Lors de nos expériences, augmenter la dose de metformine a conduit à favoriser l’abondance de plusieurs bactéries connues comme bénéfiques pour l’équilibre glycémique, telles Akkermansia muciniphila ou plusieurs espèces de Lactobacillus. » Elles pourraient donc être impliquées dans les effets métaboliques dose-dépendants de la metformine. « À l’inverse, d’autres espèces comme Dorea, Bilophila et Desulfovibrio, associées à des troubles métaboliques, étaient d’autant moins abondantes que les posologies administrées étaient croissantes. » Ces différences ouvrent des perspectives nouvelles pour la compréhension de l’action de la metformine sur le microbiote intestinal.

Bien qu’il existe des différences dans leur composition, le microbiote intestinal humain et celui des souris possèdent de nombreuses caractéristiques communes et répondent de manière assez comparable aux modifications de l’alimentation ou à un traitement pharmacologique. Aussi, ces résultats ont motivé l’équipe d’Hubert Vidal à rechercher une approche non médicamenteuse qui permettrait de mimer l’effet de la metformine sur le microbiote : « Nous avons breveté une des espèces bactériennes décrites dans ce travail afin de développer un probiotique de nouvelle génération, capable de reproduire les effets de la metformine et qui pourrait être utilisé dans le traitement du diabète de type 2. Pris en combinaison avec des doses faibles de metformine, ce probiotique permettrait d’éviter les désagréments gastro-intestinaux et les autres effets secondaires qui apparaissent souvent lorsqu’il faut augmenter la posologie de cet antidiabétique. Notre objectif est maintenant de trouver un partenaire industriel pour développer ce nouveau probiotique et le tester chez des patients diabétiques. »

Hubert Vidal est directeur de recherche Inserm dans l’équipe Alimentation et matrice alimentaire dans l’obésité : rôle du tractus intestinal et stratégies thérapeutiques innovantes (DO-IT) au Laboratoire de recherche en cardiovasculaire métabolisme diabétologie et nutrition (CarMeN, unité 1060 Inserm/Inrae/Université Claude-Bernard – Lyon 1).

Source : M. Godet et coll. Evaluation of the effects of metformin on gut functions and microbiota and their contribution to improving glucose tolerance in diabetic mice. Mol Metab, 29 septembre 2025 ; DOI : 10.1016/j.molmet.2025.102263

Autrice : C.G.

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