Comment la production hépatique d’EPO s’éteint à la naissance

Impliquée dans la formation des globules rouges qui assurent le transport d’oxygène dans tout l’organisme, l’érythropoïétine (ou EPO) est une protéine produite par le foie jusqu’à la naissance, puis par les reins le reste de la vie. À l’Institut du thorax de Nantes, une équipe Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale.) voudrait pouvoir contrôler sa production hépatique chez les adultes pour lutter contre certaines maladies. Pour cela, les scientifiques cherchent à comprendre comment celle-ci s’éteint au moment de la naissance.

L’érythropoïétine – plus connue sous son acronyme EPO – est une molécule naturellement secrétée par l’organisme tout au long de la vie. Sensible à la concentration d’oxygène dans le sang, elle stimule la production de globules rouges qui assurent le transport de ce gaz depuis les poumons jusqu’à chacune de nos cellules. Lorsque la quantité d’oxygène en circulation vient à manquer (on parle alors d’hypoxie (Diminution de la quantité d’oxygène apportée aux tissus.)), l’EPO est surexprimée pour augmenter l’approvisionnement des tissus et des organes. Cette protéine est produite au niveau du foie au cours du développement embryonnaire, puis cette source se tarit et c’est le rein qui prend le relai après la naissance. Mais l’activité biologique de l’EPO d’origine hépatique est supérieure à celle d’origine rénale : « Une petite quantité permet d’acheminer assez oxygène depuis le sang maternel pour permettre un développement embryonnaire harmonieux. Alors qu’il faut davantage d’EPO d’origine rénale pour faire le même travail, proportionnellement », constate Betty Gardie, chercheuse à l’Institut du thorax de Nantes.

Apprendre à contrôler cette source hépatique pourrait être un atout pour lutter contre certaines pathologies à l’âge adulte. « En cas d’insuffisance rénale par exemple, la production d’EPO peut être sérieusement altérée et entraîner des anémies caractérisées par des maux de tête, des essoufflements, une fatigue... D’autres personnes présentent au contraire un excès de globules rouges, parfois dû à une réactivation anormale de la production d’EPO d’origine hépatique », illustre la chercheuse qui travaille sur cette seconde pathologie appelée polyglobulie. Pour progresser dans cette voie, son équipe s’est attelée à répondre à une première question. Pourquoi la production d’EPO hépatique se tarit-elle à la naissance ? Est-ce lié à une exposition accrue à l’oxygène avec le début de la respiration ou plutôt au stade de développement du foie ?

Deux preuves à l’appui

L’équipe a utilisé deux approches. Pour la première, elle a développé des organoïdes de foie, c’est-à-dire des versions miniatures simplifiées de l’organe, produits en laboratoire à partir de cellules souches pluripotentes induites. Ces modèles expérimentaux ont permis aux chercheurs de suivre la maturation du foie dans le temps et la production associée d’EPO. Certains de ces organoïdes (Structure ressemblant à un organe.) ont été cultivés en présence d’oxygène et d’autres en condition d’hypoxie (Diminution de la quantité d’oxygène apportée aux tissus.). Salam Idriss, post-doctorante chargée de ce travail au sein de l’équipe, a constaté que le taux d’EPO ne dépendait pas de la teneur en oxygène du milieu mais du stade de différenciation des hépatocytes, les cellules spécialisées du foie. Plus ces cellules devenaient matures, plus leur production d’EPO se réduisait.

Par ailleurs, des chercheurs du Laboratoire antidopage français ont collaboré à l’étude en quantifiant les deux profils d’EPO – d’origine hépatique et rénale – dans des échantillons sanguins issus de 89 nourrissons nés au CHU de Dijon, à terme ou prématurément (entre 29 et plus de 49 semaines d’aménorrhée). Le temps écoulé depuis leur naissance variait de deux jours à un peu plus de trois mois. Les chercheurs ont observé une corrélation parfaite entre l’âge des nourrissons et le profil d’EPO détecté dans leur sang, sans lien avec le temps passé à respirer de l’oxygène en dehors du ventre maternel. « La transition entre les deux sources d’EPO forme un continuum, explique Betty Gardie. À moins de 37 semaines d’aménorrhée, chez les grands prématurés, l’EPO est uniquement d’origine hépatique. Entre 41 et 49 semaines, le nourrisson présente un mélange d’EPO d’origine hépatique et rénale, et après 49 semaines elle devient presque exclusivement d’origine rénale. »

L’équipe va maintenant passer à la seconde étape : décrire les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’extinction de la production d’EPO hépatique pour tenter de les réactiver, mais aussi identifier des cellules hépatiques capables de continuer à produire cette EPO chez l’adulte. « En effet, l’extinction n’est pas totale : une très faible quantité d’EPO d’origine hépatique est encore détectable chez l’adulte. Elle pourrait provenir d’hépatocytes restés au stade immature ou d’une sous-population d’hépatocytes matures qui conserve cette propriété. C’est ce que nous allons tenter de découvrir », conclut Betty Gardie.

Betty Gardie (École pratique des hautes études) et Salam Idriss (Inserm) sont respectivement chercheuse et post-doctorante dans l’équipe Génétique humaine à l’Institut du thorax (unité 1087 Inserm/CNRS/Nantes Université) à Nantes. Ce travail a été mené en collaboration avec François Girodon (CHU de Dijon), Alexandre Marchand et Laurent Martin du Laboratoire antidopage français (LADF, Université Paris-Saclay).

Source : S. Idriss et coll. Biological maturation drives the hepatic-to-renal switch in erythropoietin production at birth. eBioMedicine, 5 mai 2026 ; doi :10.1016/j.ebiom.2026.106277

Autrice : A. R.

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