Alzheimer : Traiter le système gastrointestinal pourrait ralentir l’évolution de la maladie

La genèse et la progression de la maladie d’Alzheimer sont notamment associées à l’accumulation neurotoxique du peptide amyloïde-bêta dans le cerveau. Les travaux d’une équipe Inserm montrent, dans un modèle animal de la maladie, qu’un processus équivalent se déroule dans le système nerveux de l’intestin. Responsable de troubles digestifs, il débute avant les pertes de mémoire. L’équipe a en outre identifié un métabolite bactérien, le butyrate, capable de bloquer cette atteinte digestive précoce et de prévenir les troubles de la mémoire. 

Si les pertes de mémoire sont le symptôme le plus connu de la maladie d’Alzheimer, les personnes touchées présentent bien d’autres manifestations, notamment des problèmes digestifs tels qu’une constipation. Or, ces troubles précèdent souvent l’apparition des symptômes cognitifs : ils pourraient même marquer le début de la maladie et contribuer à la dégénérescence des neurones du cerveau. Pour bien comprendre cette hypothèse, il faut revenir aux années 1990 où de premiers travaux ont montré que des agrégats de peptides amyloïde-bêta (Aβ), associés à la progression de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau, sont également présents dans le système nerveux de l’intestin, le système nerveux entérique. Par la suite, d’autres études conduites dans des modèles animaux de la maladie ont suggéré que les dépôts d’Aβ observés au niveau du système digestif pourraient contribuer au développement des symptômes cognitifs, dont les pertes de mémoire. Les peptides neurotoxiques se propageraient en effet de l’intestin vers le cerveau, via le nerf vague qui relie les deux organes. À Nantes Université, une équipe Inserm qui explore cette hypothèse apporte aujourd’hui de nouvelles données majeures, avec à la clé des pistes de prévention.

Une perte de connexions entre les neurones entériques

« Nous travaillons à la fois sur des modèles animaux de la maladie, des échantillons de tissus intestinaux de patients obtenus via le CHU de Nantes, et des modèles intestinaux humains dérivés de cellules souches pluripotentes humaines exposés à l’Aβ. Notre objectif est d’établir la chronologie de l’atteinte de l’axe intestin-cerveau et de décrire les mécanismes associés au cours du temps », explique Moustapha Cissé, chercheur Inserm qui a codirigé ce travail.

Les résultats tout juste obtenus chez des souris prédisposées à la maladie d’Alzheimer montrent que la production d’Aβ dans leur intestin augmente dès leur deuxième mois de vie, alors que les pertes de mémoires ne surviennent qu’au bout de six mois. Leur intestin est donc atteint bien avant leur cerveau. L’accumulation anormale d’Aβ (« l’amyloïdose ») dans leur intestin est due à des perturbations locales du métabolisme du peptide : les protéines chargées de sa production sont suractivées alors que celles impliquées dans sa dégradation sont inhibées. Les chercheurs montrent aussi que l’amyloïdose intestinale est associée à une perte de connexions entre les neurones du système nerveux entérique, à une inflammation chronique et à des troubles digestifs. Des dépôts d’Aβ similaires ont par ailleurs été retrouvés dans des échantillons de tissus intestinaux issus de patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Enfin, l’injection de peptides Aβ dans l’intestin de souris saines a déclenché les mêmes anomalies que celles précédemment décrites et l’apparition de symptômes attendus dans les modèles animaux de maladie d’Alzheimer, comme une mauvaise connexion entre les neurones entériques et une constipation.

Des pistes d’intervention

Et ce travail ne s’arrête pas là ! Supposant que le microbiote intestinal devait jouer un rôle dans les dérèglements observés, les chercheurs ont eu l’idée d’administrer du butyrate, unacide gras produit par des bactéries intestinales à partir de fibres alimentaires, aux animaux à un stade précoce de la maladie : « Des travaux préalables de notre laboratoire avaient déjà montré des effets bénéfiques du butyrate au niveau intestinal. De plus, d’autres travaux ont montré, in vitro, que le butyrate protège contre la toxicité du peptide Aβ dans des neurones du cerveau. Il nous a donc paru pertinent de tester son effet sur l’intestin de nos souris prédisposées à la maladie d’Alzheimer », justifie Moustapha Cissé. Cette piste s’est révélée très intéressante. La supplémentation des animaux en butyrate a non seulement empêché l’accumulation d’Aβ au niveau intestinal, mais elle a aussi préservé les connexions neuronales locales et protégé de l’inflammation. Et de manière remarquable, ces souris n’ont finalement pas développé de pertes de mémoire malgré leur prédisposition.

« L’ensemble de ces expériences prouve que l’accumulation d’Aβ dans l’intestin est un phénomène déclencheur de la pathologie plutôt qu’un simple contributeur à une neurotoxicité préexistante », résume Moustapha Cissé. Après ces résultats majeurs, l’équipe va poursuivre ses investigations relatives à l’effet préventif du butyrate et tester d’autres métabolites bactériens. « À ce stade, il faut rester prudent, prévient le chercheur. Beaucoup de travail reste à accomplir avant une éventuelle validation clinique. Nous allons en outre tester ces métabolites à des stades très avancés de la maladie, pour voir s’ils permettent d’inverser les symptômes intestinaux et cérébraux. D’autre part, ce travail nous a permis d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques pour bloquer l’amyloïdose au niveau intestinal et empêcher sa propagation vers le cerveau. Un autre champ d’étude à creuser ! Enfin, nous espérons identifier des biomarqueurs intestinaux, pour prédire et pour diagnostiquer très précocement la maladie d’Alzheimer », entrevoit Moustapha Cissé.

Moustapha Cissé est chercheur Inserm dans l’unité Système nerveux entérique dans les maladies digestives et du cerveau (Tens, unité 1235 Inserm/Nantes Université), à Nantes.

Source : R. Brossaud et coll. The short-chain fatty acid butyrate prevents gut-brain amyloid‑β pathology and neuroinflammation in an Alzheimer mouse model. Mol Psychiatry, 5 mars 2026 ; DOI :10.1038/s41380-026–03522‑6

Autrice : A. R.

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