Cirrhose

Dossier réalisé en collaboration avec Richard Moreau, responsable de l’équipe « Complications de la cirrhose », au sein de l’unité de recherche Inserm 773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat-Beaujon CRB3, Hôpital Beaujon, Clichy et Faculté de Médecine Xavier Bichat, Université Diderot Paris 7, Paris - Novembre 2012.

Alcool, hépatites et obésité : les facteurs de risque de la cirrhose sont bien connus. Pourtant, il reste à ce jour impossible de prédire l’apparition de la maladie et de savoir comment elle va évoluer. Petit à petit, la recherche identifie des biomarqueurs qui permettront, à terme, de prévoir la progression de la pathologie, le risque de complications et, pourquoi pas, la réponse aux traitements.

La cirrhose, une maladie d’origine inflammatoire

La cirrhose est une maladie irréversible du foie. Elle se caractérise par une inflammation chronique qui entraine la destruction des cellules hépatiques et leur régénération anarchique, sous forme de nodules. La maladie conduit à la perte des fonctions de l’organe et s’accompagne de multiples complications.

Sans foie fonctionnel, la durée de vie n’excède pas quelques heures. Cet organe assure en effet de très nombreuses fonctions vitales de synthèse, de stockage et d’élimination. Il stocke le glucose et en produit à partir d’autres substances. Il produit des triglycérides, du cholestérol, des lipoprotéines ou encore des facteurs de coagulation. Il dégrade le cholestérol, les toxines, les médicaments et les produits potentiellement toxiques pour l’organisme, issus par exemple de globules rouges dégradés.

Il y a environ 700 000 cas de cirrhose en France, dont 30 % au stade sévère, qui entrainent 10 000 à 15 000 décès par an. Le diagnostic survient en moyenne à l’âge de 50 ans.

 

Alcool, hépatites et obésité, les principaux responsables

Les facteurs de risque de la cirrhose sont bien identifiés. La consommation excessive et prolongée d’alcool, les infections chroniques par les virus de l’hépatite B et C, ainsi que le syndrome métabolique sont en effet responsables de plus de 90 % des cas de cirrhose. Les autres cas sont liés à des hémochromatoses génétiques ou encore à des hépatopathies auto-immunes comme la cirrhose biliaire primitive.

Le syndrome métabolique, notamment associé à un surpoids ou une obésité, est un facteur de risque de cirrhose moins connu que l’alcool ou les hépatites. Il entraine une augmentation significative de l’incidence des cirrhoses dans les pays où l’obésité progresse vite, notamment dans les pays en développement.

Toutes les personnes exposées à un risque de cirrhose ne développent pas la maladie. Celle-ci ne se déclare en effet que dans 10 % à 20 % des cas. Les causes et mécanismes associés à cette vulnérabilité ne sont pas encore connus, mais ils pourraient notamment dépendre d’une susceptibilité génétique.

Dépistage : des tests non invasifs à la biopsie

La maladie est insidieuse et reste longtemps asymptomatique. A l’examen clinique, le foie est gonflé, dur et présente un bord intérieur tranchant mais indolore. Un bilan sanguin permet de trouver différentes anomalies (diminution de l'albumine, diminution du taux de prothrombine et augmentation des gamma-globulines, notamment). L’échographie apporte des données complémentaires, mais le diagnostic de la cirrhose repose sur une biopsie, examen consistant à prélever et analyser des cellules du foie.

Le plus souvent, c’est l’apparition d’une complication qui permet de découvrir la cirrhose : varices œsophagiennes (veines dilatées au niveau de l’œsophage), ascite (abdomen gonflé à cause d’un épanchement de liquide dans le péritoine), ictère (peau, blanc de l'œil et urines prennent une coloration jaunâtre)...

Néanmoins, le dépistage de la maladie est régulier chez les patients atteints d’hépatite C chronique qui sont suivis pour leur maladie. Ce dépistage se fonde sur l’utilisation de tests non invasifs : le fibroscan qui permet d’évaluer l’élasticité du foie par ultrasons, ainsi que le Fibrotest, le Fibomètre et l’Hepascore qui permettent l’analyse de plusieurs marqueurs sanguins. Le développement de nouveaux tests de plus en plus sensibles est une priorité pour les chercheurs.

Le score de Child-Pugh permet d’évaluer la sévérité d’une cirrhose. Il associe des données biologiques à la présence de complications. Toutefois, un autre score qui intègre également des données biologiques rénales, le score de Meld, est entrain de prendre le pas sur ce dernier. Le score de Meld est notamment utilisé en cas de greffe du foie, pour décider des patients à transplanter en priorité.

L’histoire de la maladie, de la fibrose au cancer du foie

La maladie est liée à une inflammation chronique du foie qui provoque la destruction des cellules. On parle d’abord de fibrose. Chez les patients alcooliques et obèses, elle est souvent précédée par une stéatose, correspondant à l’accumulation de graisse dans le foie.

En tentant de se régénérer, les cellules du foie s’organisent en nodules et perdent ainsi leur fonction. Le foie perd alors également sa souplesse, ce qui provoque une augmentation du volume sanguin dans la veine qui l’alimente. C’est l’hypertension portale. Elle entraine la formation de voies de dérivation et l’apparition de varices œsophagiennes. La mauvaise vascularisation des cellules du foie et la diminution de la quantité d’hépatocytes fonctionnels finissent par provoquer une insuffisance hépatocellulaire.

Ces évolutions sont en outre associées à tout un lot de complications dont certaines sont gravissimes (voir plus bas). Le cancer du foie est presque incontournable après 15 à 20 ans d’évolution de la cirrhose.

La vitesse d’évolution de la maladie et la survenue de complications sont imprévisibles. Néanmoins les patients qui ont un ou plusieurs organes déficients (rein, cerveau…) semblent plus vulnérables d’après les données récentes d’une étude observationnelle prospective menée par un consortium européen dédié à l’étude de la cirrhose (1).

De nombreuses complications dont certaines gravissimes

Les problèmes de circulation locale et d’insuffisance hépatique entrainent un risque important de complications.

- Les hémorragies digestives surviennent en cas de rupture de varice œsophagienne. Il s’agit d’une urgence extrême qui nécessite une prise en charge dès le domicile du patient, ou au moins au cours du transport à l’hôpital. L’amélioration du traitement au cours des dernières années a permis de ramener à 10 % le taux de mortalité lié à cet événement contre environ 50 % en 1970.

- L’ascite correspond à une accumulation de liquide dans le péritoine. Elle se développe chez 30 % des patients cirrhotiques. Elle se traite par la prise de diurétiques associés à un régime pauvre en sel ou des ponctions évacuatrices du liquide accumulé. La prise d’antibiotique permet d’éviter la survenue d’une infection dans le liquide d’ascite. Elle est également recommandée au long cours, pour éviter une récidive en cas de primo infection.

- La sensibilité accrue aux infections. Les personnes présentant une cirrhose ont un système immunitaire défaillant. Les infections sont donc une cause majeure de mortalité. L’infection du liquide d’ascite est spécifique de la cirrhose, mais les patients sont exposés à tous les autres types d’infections (urinaires, cutanées, pneumopathies…).

Cellules de carcinome hépatocellulaire traitées avec de la TGFß cytokine qui stimule l'assemblage des rosettes de podosome en jaune dans les cellules. Les cellules ont été marquées avec la F-actine en rouge, la cortactine en vert et la vinculine en blanc. Les noyaux des cellules sont en bleu.

Rosettes de podosome - Cellules de carcinome hépatocellulaire traitées avec de la TGFß

- L’encéphalopathie hépatique, parfois appelée troubles de la conscience. Elle est due à l’incapacité du foie à éliminer l’ammoniac produit par les bactéries et se manifeste par des troubles de la personnalité, des anomalies neurologiques et électroencéphalographiques, qui vont de la confusion au coma. La prise en charge de cette complication consiste le plus souvent à purger l’intestin avec des laxatifs.

- L’insuffisance rénale peut-être induite par liée une complication (hémorragie digestive, infection sévère) ou par la sévérité de l’insuffisance hépatique. Chez un patient présentant une ascite mais dont la fonction rénale est normale au départ, la probabilité de survenue d’une insuffisance rénale est de 40 % à 5 ans.

- L’apparition d’un carcinome hépatocellulaire (cancer du foie) est très fréquente sur un foie remanié par la cirrhose. Elle survient le plus souvent après 15 à 20 ans d'évolution.

Une hospitalisation est nécessaire en cas d’hémorragie digestive (vomissement de sang ou selles très noires), mais également en cas de poussée d’ascite ou encore en cas d’encéphalopathie hépatique aigue.

 

Traiter la cause et prévenir les complications

La cirrhose ne se guérit pas, en dehors d’un recours à la greffe de foie. Toutefois, son évolution peut être stoppée et certaines complications évitées. Quelques rares cas de régression ont même été constatés.

La prise en charge de la maladie consiste avant tout à traiter sa cause. Dans le cas d’une cirrhose alcoolique, le sevrage est la seule solution. En cas de syndrome métabolique, un régime amaigrissant et le bon contrôle du diabète sont importants. Dans le cas d’une hépatite virale, il s’agit de traiter l’infection. L’hépatite B se traite bien. En revanche, l’hépatite C est plus redoutable. A ce titre, de nouveaux anti-viraux très prometteurs sont attendus, dès 2014, pour lutter contre le virus de l’hépatite C.

Des traitements permettent par ailleurs de prévenir certaines complications. Les hémorragies digestives peuvent par exemple être évitées par la prise de bêta-bloquants, administrés systématiquement chez les patients présentant des varices oesophagiennes. La ligature endoscopique des varices est une autre solution.

Le risque d’infections peut également être limité par une bonne hygiène bucco dentaire et cutanée. Par ailleurs, certaines vaccinations sont recommandées, notamment celles contre l’hépatite B, la grippe et les pneumocoques.

Enfin, la détection de lésions ou nodules suspects, évocateurs d’un carcinome hépatocellulaire, est primordiale. Elle repose sur un bilan sanguin (alpha foeto protéine, marqueur de tumeur du foie) et une échographie pratiqués tous les six mois.

La greffe de foie

Pièce d'hépatectomie totale lors d'une greffe hépatique pour une cirrhose d'origine virale C. Il existe un volumineux macronodule régénératif, situé dans le segment IV du foie au contact de la veine sus hépatique médiane.

Pièce d'hépatectomie totale lors d'une greffe hépatique pour une cirrhose d'origine virale C.

La transplantation hépatique est finalement le seul traitement à proprement parler de la cirrhose. Les premiers patients éligibles sont ceux dont le score de Meld est le plus élevé et dont l’espérance de vie à trois mois est la plus faible. Chaque année, environ 1 000 patients sont transplantés en France.

La recherche sur tous les fronts

Comprendre l’exposition au risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire

Les chercheurs tentent d’identifier les facteurs impliqués dans la survenue d’une cirrhose chez les patients exposés à un risque. Il s’agit de facteurs personnels (comme une prédisposition génétique) mais également de facteurs environnementaux (comme la nature des apports alimentaires). L’objectif est de mieux comprendre ces facteurs afin de mettre au point de nouveaux outils, non invasifs, pour prédire l’apparition de la maladie et son évolution.

Une étude récente parue dans la revue Hepatology a montré un lien entre certaines altérations génétiques et la survenue de pathologies hépatiques. Certaines de ces altérations sont retrouvées chez des patients présentant une cirrhose et, bien que la cirrhose soit une maladie impliquant plusieurs gènes, le gène PNPLA3 semble jouer un rôle important. Son analyse chez les personnes exposées au risque de cirrhose est de ce fait envisagée.

A l’Institut digestif (hôpital Beaujon, Clichy), l’unité Inserm 773 travaille également à l’identification de biomarqueurs des différents stades d’évolution de la maladie : fibrose, cirrhose et cancer du foie.

Les scientifiques s’attèlent aussi à améliorer les connaissances relatives aux mécanismes à l’origine de la survenue d’un cancer du foie. L’objectif est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettront le développement de nouveaux traitements, plus efficaces que ceux qui sont actuellement disponibles.

Rétablir l’immunité des patients

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C'est quoi la phagocytose ?

Les patients atteints de cirrhose sont particulièrement vulnérables aux infections. Les chercheurs tentent de comprendre pourquoi et d’identifier les mécanismes de cette immunodépression. Les patients présentent, entre autre, un déficit de la phagocytose (3) et un problème de perméabilité intestinale qui permet aux bactéries intestinales de passer dans le sang.

Prédire la réponse au traitement ou à la greffe

Dans la prise en charge des causes d’une cirrhose, l’étude du génome des patients permet, dans certains cas, de prédire la réponse à un traitement. C’est par exemple le cas pour le traitement actuel de l’hépatite C, dont l’efficacité dépend de la séquence du gène IL28B porté par le patient. Un test de génotypage est actuellement disponible.

 

Une grosse partie du travail de recherche en cours concerne par ailleurs la transplantation, et notamment les critères de sélection des patients à greffer. Ainsi, une étude parue dans NEMJ en 2011 montre qu’une greffe peut être bénéfique pour des patients atteints de cirrhose alcoolique abstinents depuis moins de six mois. Actuellement, ce délai de six mois est recommandé avant la greffe, excluant de fait certains patients à très haut risque de décès.

Notes :
(1) J Hepatol 2012;56 (Suppl. 2):S552
(2) La phagocytose est le processus qui permet à certaines cellules « d'avaler », puis de digérer une substance étrangère. Ce mécanisme participe au fonctionnement du système immunitaire.  

Pour aller plus loin

Les associations de malades

Inserm-Associations - la base Inserm Associations

Actualités

Hépatite C chronique et cirrhose : l’intérêt de lutter contre le diabète (20 juin 2014)

Communiqué de presse

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