Drépanocytose

Dossier réalisé en collaboration avec Jacques Elion, Professeur à la faculté de médecine de l'université Paris-Diderot, praticien hospitalier dans le département de génétique de l'Hôpital Robert Debré (Paris) et chercheur dans l'unité Inserm 1134 à l’Institut national de la transfusion sanguine, à Paris et au CHU de Pointe-à-Pitre (Guadeloupe) - Décembre 2014

La drépanocytose affecte l'hémoglobine des globules rouges. Cette maladie génétique très répandue se manifeste notamment par une anémie, des crises douloureuses et un risque accru d'infections. Les traitements actuels ont permis d'augmenter grandement l'espérance de vie des patients affectés, mais ils restent limités. La recherche poursuit donc ses efforts pour les améliorer, voire traiter la maladie à la source, là où naissent les globules rouges.

La drépanocytose, une maladie du sang répandue

Globule rouge d'un malade atteint de drépanocytose ou anémie à cellules falciformes. L'origine de la drépanocytose provient de la modification d'un seul acide aminé, ce qui entraîne une perte d'élasticité membranaire et produit des hémolyses.

Globule rouge d'un malade atteint de drépanocytose ou anémie à cellules falciformes. L'origine de la drépanocytose provient de la modification d'un seul acide aminé, ce qui entraîne une perte d'élasticité membranaire et produit des hémolyses.

La drépanocytose, aussi appelée anémie falciforme, est une maladie héréditaire touchant l'hémoglobine des globules rouges. Cette protéine est essentielle à la fonction respiratoire: c’est elle qui permet le transport de l'oxygène dans notre organisme. Elle participe aussi à l'élimination du dioxyde de carbone.

Chez les personnes atteintes de drépanocytose, l'hémoglobine est anormale. Quand la concentration en oxygène du sang diminue, elle déforme les globules rouges (ou hématie) qui prennent alors la forme de faucilles, au lieu d'être biconcaves. Il en résulte plusieurs symptômes caractéristiques de la maladie dont les plus courants sont une anémie chronique, des crises douloureuses vaso-occlusives et une sensibilité plus importante aux infections.

Cette maladie génétique est très répandue dans le monde. Apparue indépendamment en Afrique et en Inde, elle touche tout particulièrement les populations de ces régions. Mais les mouvements de populations l’ont rendue en outre très présente en Amérique, tout particulièrement aux Antilles et au Brésil, et en Europe de l’Ouest. En France, 441 enfants drépanocytaires ont vu le jour en 2013, soit une prévalence d'un enfant atteint pour 1 900 naissances. Ce chiffre en fait la maladie génétique la plus fréquente en France. Toutefois cette prévalence est beaucoup plus importante dans les départements d'outre-mer (1/419) et en région parisienne (1/874) où se concentrent les populations à risque.

Une altération génétique de l'hémoglobine responsable de la maladie

La drépanocytose est due à la mutation d’un gène localisé sur le chromosome 11,codant pourun des deux types de protéines qui forment l'hémoglobine : la bêta-globine. En raison de cette mutation, l'hémoglobine des drépanocytaires (dite hémoglobine S pour Sickle, faucille en anglais) a tendance à polymériser lorsque la concentration d'oxygène dans le sang est faible (hypoxie). Les polymères d'hémoglobine S déforment alors les hématies et leur donnent cette forme caractéristique de faucille.

Globules rouges normaux en absence d'oxygène. © Inserm/U91

Globules rouges normaux en absence d'oxygène.

Globules rouges drépanocytaires en absence d'oxygène. © Inserm/U91

Globules rouges drépanocytaires en absence d'oxygène.

 

 

 

 

 

 

 

 

Devenues rigides, les hématies peuvent bloquer, obstruer la circulation du sang à travers les petits vaisseaux sanguins et compromettre l'oxygénation des tissus. Cette mauvaise circulation sanguine est à l'origine des crises vaso-occlusives (CVO).

Les polymères d'hémoglobine S fragilisent aussi les globules rouges qui subissent une destruction précoce (hémolyse). Leur durée de vie passe ainsi d'environ 120 jours à une vingtaine de jours seulement. Il en découle un faible taux de globules rouges dans le sang des drépanocytaires qui se traduit par une anémie chronique.

La rate des patients drépanocytaires est en outre précocement lésée par les vaso-occlusions. Elle est aussi très sollicitée pour assurer l'hémolyse des hématies falciformes. Elle n'assure alors plus complètement son rôle dans le contrôle de certaines infections bactériennes, tout particulièrement les pneumonies et les méningites.

Transmission aux enfants, diagnostic prénatal et préimplantatoire
La drépanocytose est une maladie génétique autosomique récessive: pour qu’elle se déclare il faut que chacun des parents transmette un allèle muté à leur enfant. Pour des parents porteurs sains, le risque d'avoir un enfant souffrant de la maladie est donc de un sur quatre. Pour un couple comprenant un drépanocytaire et un porteur sain, le risque est de un sur deux.
En France, un dépistage néonatal est systématiquement réalisé chez les enfants de parents issus des populations les plus concernées par la maladie. Il permet de déterminer si l'enfant est porteur sain ou malade afin de débuter au plus tôt le traitement préventif de l'anémie et des complications infectieuses.
Un diagnostic prénatal peut être proposé lors d’une grossesse chez un couple à risque. Il consiste à rechercher l'allèle muté dans l'ADN fœtal (à partir de cellules du placenta dès la 12ème semaine de grossesse ou par amniocentèse vers la 16ème semaine). Il est également possible de réaliser un diagnostic préimplantatoire (DPI) sur des embryons obtenus par fécondation in vitro, mais ce procédé est lourd et très encadré juridiquement.

Le diagnostic de la drépanocytose peut être établi par frottis sanguin: les hématies en forme de faucille sont en effet facilement observables au microscope. L’analyse de l'hémoglobine par électrophorèse est une autre option pour poser le diagnostic. Des tests génétiques révélant la présence du gène muté responsable de la maladie sont utilisés pour résoudre certains cas plus complexes.

Des symptômes très variables et souvent imprévisibles

Les principaux symptômes de la drépanocytose sont l'anémie hémolytique, les crises douloureuses et une sensibilité accrue aux infections. Ils peuvent apparaitre dès l'âge de 4 mois. Cependant ces symptômes varient beaucoup d'un patient à l'autre et leur intensité évolue au fil des années.

L'anémie

L'anémie est souvent le premier signe de la maladie. Elle se traduit par une pâleur et une fatigue chronique, parfois par une jaunisse (ictère). L'anémie est susceptible de s'aggraver brutalement en cas de suractivité de la rate dans la destruction des globules rouges. On parle alors de séquestration splénique aiguë. Un arrêt de la production des globules rouges peut aussi aggraver l'anémie. Ces crises dites aplasiques peuvent être causées par le parvovirus B19, bénin en temps normal. Malgré ces complications possibles, l'anémie chronique est généralement assez bien tolérée par les drépanocytaires.



Les crises vaso-occlusives

Causées par l’obturation des petits vaisseaux sanguins, ces crises entrainent des douleurs aigues souvent extrêmement violentes. Elles affectent particulièrement les os, les articulations des bras et des jambes, le dos ou la poitrine. Chez les tout petits, la crise se manifeste généralement par un gonflement douloureux des mains et des pieds (syndrome pied-main). Ces occlusions vasculaires peuvent être à l'origine de complications majeures. Par exemple, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont communs chez les drépanocytaires, surtout chez les enfants. Ces AVC se manifestent de façon très variable (paralysie, maux de tête, aphasie, trouble de l'équilibre…) et sont généralement transitoires. Dans certains cas, ils laissent toutefois de graves séquelles intellectuelles et/ou motrices. Autre exemple de complication grave, le syndrome thoracique aigu. Dans ce cas, la vaso-occlusion affecte le poumon et compromet l’oxygénation de tout l'organisme. Cela se traduit chez le patient par des difficultés respiratoires et des douleurs dans la poitrine, parfois accompagnées d'une fièvre. Enfin, la répétition des vaso-occlusions peut aboutir, à la longue, à la nécrose de certains tissus comme l’os (ostéonécrose de la tête fémorale) ou d'organes comme la rate.

La sensibilité aux infections

Les infections exacerbent les autres manifestations de la drépanocytose (aggravation de l'anémie et favorisation des occlusions vasculaires). D'autre part, elles représentent toujours un risque de mortalité (septicémie foudroyante), tout particulièrement chez les enfants aux mécanismes de défense affaiblis.

D’autres complications

Au fil des ans, toutes ces manifestations de la maladie mettent l'organisme à rude épreuve. Les patients sont souvent affectés par un retard de croissance et une puberté plus tardive. Diverses complications chroniques peuvent se déclarer chez l'adulte. Elles sont susceptibles de toucher presque tous les organes notamment le rein (insuffisance rénale), le système ostéo-articulaire (arthrose, ostéoporose), l’œil (hémorragies intraoculaires), le foie, les poumons (hypertension artérielle pulmonaire) ou encore la vésicule biliaire (calculs).

Beaucoup de prévention et des traitements symptomatiques

Pour la plupart des patients, la prise en charge de la drépanocytose s'articule autour d'une prévention des complications et d'un suivi médical régulier.

La prévention des complications

La drépanocytose expliquée aux jeunes, durant la Fête de la science, au Palais des sports de Gosier, Pointe à Pitre, Guadeloupe pour la fête de la science en novembre 2013. © Inserm, C. Lissalde

La drépanocytose expliquée aux jeunes, durant la Fête de la science, au Palais des sports de Gosier, Pointe à Pitre, Guadeloupe pour la fête de la science en novembre 2013.

En tout premier lieu, la prophylaxie du risque infectieux consiste à administrer préventivement des antibiotiques et à renforcer le programme vaccinal, tout particulièrement chez les nourrissons et les jeunes enfants. Un supplément en acide folique et en fer est aussi prescrit pour renforcer la production des globules rouges et prévenir l'anémie.

Une bonne hygiène de vie et une alimentation équilibrée sont essentielles. Pour diminuer le risque de crises douloureuses, une bonne hydratation est nécessaire. Il faut aussi éviter l'exposition à des températures extrêmes ou à des variations importantes de température. Les efforts trop intenses liés à la pratique de sports extrêmes et d'endurance sont à proscrire. Pour assurer un apport suffisant en oxygène, il est aussi recommandé aux patients d'éviter les pièces mal aérées et les séjours à plus de 1 500 mètres d'altitude où l'oxygène se raréfie. Les drépanocytaires doivent aussi porter des vêtements amples ne coupant pas la circulation sanguine.

Un suivi médical régulier permet d’évaluer l'évolution de la maladie et les dégâtsqu'elle cause sur les organes. Les fonctions rénale et respiratoire sont particulièrement suivies ainsi que l’état de l’œil. Une échographie cérébrale (doppler transcrânien) est régulièrement réalisée pour suivre les flux sanguins dans les artères du cerveau. Des flux trop rapides indiquent un risque d'AVC et entrainent la mise en place d’un programme transfusionnel de prévention.

Les transfusions sanguines

La transfusion sanguine est un outil important dans la prise en charge des drépanocytaires. Elle consiste à transfuser le malade avec le sang d'un donneur sain compatible, permettant ainsi de rétablir un taux acceptable de globules rouges en cas d'anémie aggravée. En cas de complications graves, des échanges transfusionnels, aussi appelés échanges érythrocytaires, peuvent être mis en place: le sang du malade est partiellement « remplacé » par celui d’un donneur sain. Ces transfusions réduisent notamment le risque d'AVC. Cependant, les transfusions répétées peuvent entrainer une alloimmunisation érythrocytaire : le système immunitaire du malade se met à réagir contre le sang du donneur, considéré comme étranger. L'effet bénéfique de la transfusion (et des transfusions futures) est alors compromis. Ce phénomène se produit surtout lorsque les malades et les donneurs sont d'ethnies différentes, situation fréquente en France.

La prise en charge des crises douloureuses

En cas de crise vaso-occlusive, les antalgiques soulagent la douleur. Si la douleur persiste, une hospitalisation est nécessaire. La force des antalgiques sera alors augmentée jusqu’à l’administration de morphine ou de dérivés opioïdes pour les douleurs les plus résistantes. La prise d'antalgique est parfois complétée par une oxygénothérapie.

Pour diminuer l'occurrence de crises douloureuses, l’hydroxycarbamide (ou hydroxyurée) peut être prescrite. Ce médicament agit à plusieurs niveaux dans la prévention des vaso-occlusions. Il permet notamment d'augmenter la production d'une hémoglobine présente en faible concentration chez l'adulte, l’hémoglobine dite fœtale. Habituellement retrouvée chez le fœtus et le nouveau-né, elle réduit la polymérisation de l'hémoglobine S. L'hydroxycarbamide est tout particulièrement efficace chez les enfants. Ce traitement a permis de grandement améliorer leur qualité de vie. Cependant son efficacité peut diminuer avec l'âge et tous les patients adultes ne répondent pas à ce traitement. Par ailleurs, l'hydroxycarbamide peut conduire à des problèmes (réversibles) de fertilité chez les hommes.

La greffe de moelle osseuse

Manipulation en laboratoire : les globules rouges sont congelés dans des conditions spécifiques pour qu'ils puisse voyager entre le laboratoire de Paris à celui de Pointe-à-Pitre. Unité de recherche 665 Inserm

Manipulation en laboratoire : les globules rouges sont congelés dans des conditions spécifiques pour qu'ils puisse voyager entre le laboratoire de Paris à celui de Pointe-à-Pitre. Unité de recherche 665 Inserm "Protéines de la membrannes érythocytaire et homologues non-érythroïdes. Guadeloupe.

Le seul traitement curatif disponible actuellement contre la drépanocytose est la greffe de moelle osseuse. Cette moelle contient en effet les cellules souches qui donnent naissance aux cellules sanguines, dont les globules rouges. Concrètement, les cellules souches de la moelle du patient sont détruites et remplacées par celles d'un donneur sain compatible, souvent un frère ou une sœur. Cependant, on ne trouve pas de donneur compatible pour tous les patients. De plus, cette procédure, très lourde et coûteuse, n'est pas totalement dénuée de risques. Elle est réservée aux formes les plus sévères de la maladie, notamment en cas de vasculopathie cérébrale chez l'enfant. Environ une vingtaine d'enfants en bénéficient tous les ans en France.

Des alternatives thérapeutiques en attendant la révolution génétique

Bien que la situation des drépanocytaires se soit considérablement améliorée dans les pays développés, les traitements disponibles restent limités. La recherche s'efforce donc à trouver des alternatives thérapeutiques.

Vers de nouveaux médicaments

Réduire l'impact de l'hémolyse des hématies falciformes sur l'organisme est un des objectifs. La destruction des globules rouges conduit en effet à la libération de l'hémoglobine dans l'organisme. Or, cette hémoglobine libre détruit le monoxyde d'azote (NO), une molécule permettant la dilatation des vaisseaux et donc un bon flux sanguin. L’hémolyse des hématies libère aussi de l'hème, un composant délétère pour l'endothélium des vaisseaux. La recherche de médicaments capables de neutraliser l’hémoglobine libre, l’hème ou bien de préserver l’action du NO est donc activement poursuivie. D'autres travaux visent à prévenir la déshydratation du globule rouge, ou encore à diminuer le stress oxydatif causé par la polymérisation de l'hémoglobine S.

Par ailleurs, les progrès dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie ont montré que la drépanocytose n'est pas seulement une maladie du globule rouge: l'endothélium vasculaire et les globules blancs (notamment les neutrophiles) jouent par exemple un rôle dans les phénomènes d'occlusion vasculaire. Des médicaments agissant sur ces interactions anormales entre globules rouges, globules blancs et paroi des vaisseaux sanguins sont en cours de développement.

Une recherche sans frontière
La recherche sur la drépanocytose s’appuie beaucoup sur des collaborations avec les régions les plus affectées par la maladie. L'Inserm est ainsi présent depuis plus de 30 ans en Guadeloupe. L’expérience acquise là-bas au sujet du dépistage néonatal a été décisive pour sa généralisation à l’ensemble des territoires français en 2005. Le travail du groupe Guadeloupe a aussi permis la mise en évidence d'un type particulier d'hémoglobine S, dite «super-polymérisante » (S Antilles). Cette découverte a été cruciale pour la mise au point des premiers modèles animaux de drépanocytose.
Les chercheurs s'attachent aussi à développer des coopérations avec les pays à faible revenu où se concentre près de 80% des patients drépanocytaires. Objectifs: aider ces populations où à peine 10% des patients atteignent l'âge adulte (contre plus de 95% en France) et mieux comprendre la maladie et sa physiopathologie. Ainsi le projet CADRE, développé par des chercheurs Inserm (Xavier Jouven et Brigitte Ranque, unité 970), s'intéresse à l'épidémiologie des complications cardiovasculaires de la drépanocytose dans plusieurs pays africains (Cameroun, Sénégal, Mali, Côte d’Ivoire et Gabon). Autre exemple, le réseau CAREST, piloté par l'Inserm-Guadeloupe (Marie-Dominique Hardy-Dessources, unité 1134), met en relation chercheurs et cliniciens de 12 pays et territoires des Caraïbes.

Des pistes ouvertes grâce à la génétique et l’épigénétique

Vue de deux molécules d'hémoglobine S. Cette hémoglobine anormale présente une mutation des chaînes bêta d'un acide aminé polaire (GLU) en un acide aminé apolaire (VAL) qui favorise l'agrégation des molécules d'hémoglobine S en longs filaments et entraîne une déformation des globules rouges en forme de faucille. Cette mutation est responsable de l'anémie à cellules falciformes, maladie héréditaire fréquente en Afrique, drépanocytose. Anémie hémolytique congénitale. Hème. © Inserm, J-C, Lambry

Vue de deux molécules d'hémoglobine S. Cette hémoglobine anormale présente une mutation des chaînes bêta d'un acide aminé polaire (GLU) en un acide aminé apolaire (VAL) qui favorise l'agrégation des molécules d'hémoglobine S en longs filaments et entraîne une déformation des globules rouges en forme de faucille. Cette mutation est responsable de l'anémie à cellules falciformes, maladie héréditaire fréquente en Afrique, drépanocytose. Anémie hémolytique congénitale. Hème.

Bien que la drépanocytose ne soit causée que par une seule mutation dans un seul gène, les manifestations de la maladie sont très variées d’un patient à l’autre: certains patients sont quasiment asymptomatiques alors que d'autres sont très affectés. Des études sont en cours pour identifier des particularités génétiques responsables de ces variations. L'espoir est aussi de mettre en évidence de nouvelles cibles sur lesquelles on pourrait agir pour améliorer la prise en charge des patients. Plusieurs locus associés à l'hémoglobine fœtale ont ainsi été identifiés. L’un d’eux est le facteur de transcription BCL11A. Celui-ci joue un rôle majeur dans l'arrêt de la production d'hémoglobine fœtale peu après la naissance. Son inhibition chez les drépanocytaires pourrait permettre de rétablir la production de cette hémoglobine, au dépend de l’hémoglobine S. Par ailleurs, une collaboration internationale à laquelle a participé l'Inserm (Eric Soler, unité 967), a récemment mis en évidence certains mécanismes épigénétiques affectant le gène MYB et permettant la réactivation de l'hémoglobine fœtale. Les gènes BCL11A et MYB pourraient donc représenter des cibles intéressantes pour développer des alternatives thérapeutiques à l'hydroxycarbamide pour la production d'hémoglobine fœtale.

 

 

Les espoirs de  la thérapie génique

Les espoirs de guérison se fondent aujourd'hui sur la thérapie génique. Le but de cette technique prometteuse est de "greffer" un gène sain de la bêta-globine dans les cellules souches hématopoïétiques des drépanocytaires. Des essais encourageants ont été réalisés sur des modèles animaux de la maladie. Des chercheurs Inserm (Philippe Leboulch et Yves Beuzard unité 962 et Marina Cavazzana, unité 768) ont appliqué ce type de thérapie à deux patients souffrant de bêta-thalassémie, une maladie proche de la drépanocytose touchant aussi l'hémoglobine. Le premier patient, traité en 2007, n’a plus besoin de transfusion sanguine et sa qualité de vie s’est donc considérablement améliorée. Aux États-Unis, un essai clinique de phase I fondé sur un protocole similaire est en phase préliminaire de développement chez des patients drépanocytaires.

 

Pour aller plus loin

Communiqués de presse

De l’ADN non codant au secours des maladies des globules rouges (11 mars 2014)

Expertises collectives

Tests génétiques - Questions scientifiques, médicales et sociétales (2008)

Les associations de malades

Inserm-Associations - la base Inserm Associations

A lire sur inserm.fr

Dépanocytose : 30 ans de lutte en Guadeloupe, dans le magazine Science&Santé n°14 (mai/juin 2013), p.4-5

A lire sur d'autres sites

Multimédias

  • Lutter contre la drépanocytose – Le point avec Mariane de Montalembert, professeur à l'hôpital Necker (Paris) – UniverscienceTV 2013
  • Drépanocytose : les voies de la guérison - Conférence Santé en Questions avec Robert Girot (hôpital Tenon, Paris), Mariane de Montalembert (hôpital Necker, Paris), Alice Thorinius-Rivière (association "Drépano Doubout", Guadeloupe), Marc Romana (CHU de Pointe-à-Pitre).
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