Assistance médicale à la procréation

Dossier réalisé en collaboration avec Michael Grynberg, gynécologue-obstétricien, maître de conférence, praticien hospitalier - Service de médecine de la reproduction, Hôpital Jean Verdier, Bondy / Université Paris XIII / Unité Inserm 782, Clamart - Septembre 2013.

L’assistance médicale à la procréation (AMP), ou procréation médicalement assistée (PMA), consiste à manipuler un ovule et/ou un spermatozoïde pour procéder à une fécondation. Elle permet de palier certaines difficultés à concevoir, sans nécessairement traiter la cause de l’infertilité. En France, en 2010, 22 401 enfants sont nés grâce à une AMP. Cela représente une naissance sur 40.

Embryon humain à huit cellules observé 72 heures après fécondation.

Embryon humain à huit cellules observé 72 heures après fécondation.

Si les premières inséminations artificielles remontent au 19ème siècle, en France, le premier enfant conçu par fécondation in vitro est né en 1982. Depuis, les techniques d’assistance médicale à la procréation ne cessent de s’améliorer avec une augmentation des taux de succès.

Seuls les couples hétérosexuels chez lesquels une infertilité a été reconnue par un professionnel de santé peuvent avoir recours à l’AMP en France. La femme doit être en âge de procréer. Le médecin peut avoir décelé une cause d’infertilité ou avoir simplement constaté l’absence de conception malgré des tentatives répétées sans contraception.

En application de la loi de bioéthique française, les pratiques d’AMP font l'objet d'un suivi par l'Agence de la Biomédecine.

Environ 10 % de couples infertiles 

Un couple est considéré comme infertile s’il n’a pas pu concevoir d’enfant après 12 à 24 mois de tentatives. Après un an de tentatives sans contraception, 18 % à 24 % des couples restent sans enfant, selon l’enquête nationale périnatale (ENP) et l’Observatoire épidémiologique de la fertilité en France (Obseff).
 Après deux ans, les couples toujours en attente d’une grossesse sont encore 8 % à 11 %.

Dans environ 15 % des cas, cette incapacité est inexpliquée. Dans d’autres cas elle est liée à une altération de la qualité de sperme chez l’homme (nombre et/ou mobilité des spermatozoïdes), à un trouble de l’ovulation ou encore à un problème de trompes chez la femme. Il s’agit aussi souvent de problèmes de fertilité mixtes, c’est-à-dire concernant les deux membres du couple.

Une infertilité en hausse ?

Le recul de l’âge des femmes désirant concevoir un premier enfant est une cause importante d’infertilité et de recours à l’AMP. En effet, après 38 ans, le stock de follicules commence à s’épuiser et les ovocytes sont de moins bonne qualité, entrainant une augmentation du risque d’infertilité.

Spermatozoïde humain.

Spermatozoïde humain.

De récents travaux de l’Institut de veille sanitaire montrent par ailleurs une tendance à la baisse de qualité du sperme chez les hommes représentatifs de la population générale sur la période 1989-2005 et sur la période 1998-2008. Ils montrent également une augmentation des taux de cancer du testicule, de cryptorchidie (absence de descente d’un ou deux testicules dans le scrotum) et d’hypospadias (malformation qui se manifeste par l'ouverture de l'urètre dans la face inférieure du pénis au lieu de son extrémité), avec des différences géographiques. Indépendamment des causes génétiques ou constitutionnelles, il existe probablement des facteurs environnementaux pour expliquer cette tendance : le surpoids, le tabagisme, l’obésité et les expositions environnementales, notamment à certains polluants organiques persistants (tels que les PCB) et métaux lourds. Certaines de ces substances agissent à faible dose et exercent des effets différés dans le temps.

L’AMP, plusieurs techniques plus ou moins invasives

Différentes techniques peuvent être proposées aux couples infertiles candidats à l’AMP :

L’insémination artificielle

C’est la technique d’AMP la plus simple et la moins coûteuse. Elle consiste à recueillir et préparer le sperme du conjoint pour l’injecter directement dans l’utérus de la femme dans un timing synchronisé avec l’ovulation. Le plus souvent, la femme suit préalablement un traitement hormonal (stimulation ovarienne) pour obtenir le développement d’un à deux (voire 3) follicules matures, susceptibles d’être fécondés. Le développement folliculaire est suivi par échographie et prise de sang (dosages hormonaux). Ces examens permettent en particulier de s’assurer que la réponse à la stimulation n’est pas excessive, ce qui pourrait entraîner un risque de grossesses multiples. Lorsque le ou les follicules sont matures, le jour de l’insémination est programmé. L’homme se rend dans un laboratoire spécialisé pour recueillir son sperme.

Les spermatozoïdes sont préparés puis déposés à l’intérieur de l’utérus à l’aide d’un cathéter introduit au fond de la cavité utérine. Les spermatozoïdes mobiles remontent naturellement vers les trompes à la rencontre des ovocytes ayant été expulsés des follicules ovariens. La fécondation se fait donc naturellement, à l’intérieur du corps de la femme.

La fécondation in vitro (FIV)

La fécondation in vitro consiste à provoquer la rencontre d’un ovule et d’un spermatozoïde en laboratoire. Les embryons ainsi obtenus sont ensuite transférés dans l’utérus de la femme.

Il s’agit d’une technique plus invasive. Elle consiste à provoquer la rencontre d’un ovule et d’un spermatozoïde en laboratoire.

Dans la plupart des cas, il s’agit des gamètes des deux conjoints. Mais la FIV peut également être réalisée avec un gamète de donneur (spermatozoïde ou ovocyte) lorsque cela s’avère nécessaire.

Une première étape consiste à stimuler les follicules par un traitement hormonal avec des doses de FSH exogènes (hormone folliculostimulante) bien plus importantes que celles utilisées en cas d’insémination.

Lorsque les follicules sont matures, ils sont prélevés (voir encadré) et transmis au laboratoire.

En parallèle, du sperme est recueilli et préparé au laboratoire. Dans des situations particulières, des spermatozoïdes préalablement congelés peuvent être utilisés.

 

Le prélèvement d’ovocyte en pratique
Le prélèvement des ovocytes se fait par ponction transvaginale échoguidée des follicules. Les follicules sont préalablement stimulés par un traitement hormonal (administration de FSH exogène) et leur évolution est suivie par échographie et dosage hormonal. Quand ils sont matures (diamètre de 16 à 20 mm), le médecin procède à la ponction, sous anesthésie locale ou générale. Il utilise pour cela une aiguille à l’aide de laquelle il transperce un à un les follicules sous contrôle échographique et aspire leur contenu liquidien. Le liquide folliculaire est transmis au laboratoire qui recherche la présence d’un ovocyte à l’aide d’un microscope. Les ovocytes sont alors isolés et placés dans une boîte de culture.

La fécondation a ensuite lieu in vitro, c’est à dire à l’extérieur du corps de la femme. Les spermatozoïdes sont déposés au contact des ovocytes dans une boîte de culture placée à 37°C. Les ovocytes fécondés deviennent des zygotes (« œufs »), puis des embryons.

Deux, trois ou cinq jours après la fécondation, les embryons sont transférés dans l’utérus de la femme au moyen d’un cathéter introduit sous contrôle échographique. Le nombre moyen d’embryons transférés était de 1,8 en 2010. Ce nombre dépend de l’âge de la femme mais également des stratégies de prise en charge propres aux centres d’AMP. Globalement ce chiffre tend à diminuer pour réduire le nombre des grossesses multiples et leurs complications maternelles et fœtales. Quand le nombre d’embryons obtenus est supérieur au nombre d’embryons transférés, les embryons surnuméraires peuvent être congelés en vue d’un transfert ultérieur. Plus de 90 % des embryons résistent à la décongélation et le transfert d’un embryon congelé donne une naissance dans environ 10 % des cas.

Plus de 175 000 embryons stockés en France
Chaque année, les couples sont consultés sur le devenir de leurs embryons congelés pour une durée légale de 5 ans. Ils peuvent les conserver pour poursuivre un projet parental, en faire don à la recherche, en faire don à un autre couple ou décider de les détruire. En 2006, 176 523 embryons étaient conservés en France soit une augmentation de 25 % par rapport à l’année précédente. Parmi eux, plus de la moitié (53 %) continuaient de faire l'objet d'un projet parental, 10 % devaient être détruits sur demande des parents, 5,8 % étaient offerts à un autre couple stérile et 5 % à la recherche. Ainsi, plus d’un quart des embryons étaient abandonnés, sans retour des parents sur leur souhait. Après cinq ans d’abandon, les embryons sont détruits.

La FIV-ICSI (fécondation in vitro avec micro-injection)

Embryons humains congelés

Embryons humains congelés

La fécondation in vitro avec ICSI (pour « intracytoplasmic sperm injection ») représente désormais 63 % des FIV. Cette technique consiste à injecter directement un spermatozoïde dans l’ovocyte. Elle a résolu la grande majorité des problèmes d’infertilité masculine puisque seuls quelques spermatozoïdes mobiles sont nécessaires.

La micro-injection est réalisée par un biologiste, sous contrôle d’un microscope. Elle est renouvelée pour chaque ovocyte mature fécondable. Les autres étapes sont identiques à celles de la FIV, depuis la stimulation hormonale de la femme jusqu’au transfert d’embryons.

L’accueil d’embryon

Un couple stérile ou à risque de transmission de maladie génétique peut demander à recevoir un embryon congelé issu d’un autre couple. La majorité des centres refusent de procéder à cette démarche quand la femme est âgée de plus de 42 ans.

Le don d’embryon repose sur l’anonymat, le volontariat et la gratuité. Il n’y a aucune contrepartie financière, le couple donneur ne peut prétendre à aucune filiation avec l’enfant et ne connaitra pas le couple receveur et le devenir de l’embryon. En 2010, 99 embryons ont été transférés, aboutissant à 14 naissances. Mais la demande est nettement supérieure et des centaines de couples éligibles à l’accueil sont en attente d’un embryon.

Un protocole crescendo et des chances de succès variables

Lorsque un couple présente une infertilité après 9 à 12 mois de tentatives infructueuses, il peut avoir recours à l’insémination artificielle. Les inséminations artificielles représentent 43 % des essais d’AMP toutes techniques confondues en 2010, avec 60 357 tentatives. Après plusieurs échecs, en général 3 à 6 mais cela dépend des centres, le couple se voit proposer une fécondation in vitro. Si le sperme est de qualité trop altérée le jour de la tentative ou en cas de mauvais taux de fécondation en FIV conventionnelle, une ICSI est alors proposée pour augmenter les chances de succès.

Fécondation in vitro (F.I.V.) suivie en échographie.

Fécondation in vitro (F.I.V.) suivie en échographie.

Il existe des contre-indications à l’insémination artificielle comme des obstructions tubaires bilatérales (« trompes bouchées ») ou une très faible concentration de spermatozoïdes dans le sperme du conjoint. Dans ce cas, la FIV est tout de suite proposée et le laboratoire peut procéder directement à une ICSI. Les délais d’accès à la fécondation in vitro dépendent également de l’âge de la femme. Au delà de 38 ans, il est fréquent de passer rapidement à la FIV qui offre de meilleures chances de succès.

Actuellement, les meilleurs taux de succès sans don de gamète sont obtenus après une FIV-ICSI, avec environ 22 naissances en moyenne pour 100 tentatives, contre 20 % pour la FIV classique, 10 % pour l’insémination artificielle et 14 % pour le transfert d’embryon congelé. Les spécialistes préfèrent souvent parler de chances de grossesse qui indiquent le succès de l’AMP mais n’aboutissent pas toujours à une naissance (fausses couches, interruptions médicales de grossesse...). Les chances de grossesse varient ainsi de 13 % à 30 % par tentative, en fonction des techniques utilisées.

L’assurance maladie prend en charge à 100 % les frais liés à une AMP dans la limite de six inséminations artificielles et quatre fécondations in vitro jusqu’à obtention d’une grossesse échographique, et à condition que l’âge de la femme ne dépasse pas 43 ans.

Le diagnostic préimplantatoire réservé aux maladies gravissimes
Si l’un des parents présente une maladie génétique d’une extrême gravité, le couple peut demander un diagnostic préimplantatoire afin de savoir si l’enfant est porteur de l’anomalie génétique. Ce diagnostic permet, après obtention d’embryons à l’issue d’une FIV, de prélever une ou deux cellules embryonnaires (blastomères) afin de sélectionner ceux qui sont sains et par conséquent candidats au transfert.
La loi de bioéthique autorise par ailleurs à sélectionner un embryon parfaitement compatible immunologiquement avec un frère ou une sœur ainée touché(e) par la maladie et nécessitant une greffe. On parle alors de bébé médicament. Un de ces enfants est né en France en 2011, permettant le traitement de son ainé atteint de bêta-thalassémie.

Près de 3 % des enfants naissent grâce à une AMP

En France, en 2010, 22 401 enfants sont nés grâce à une AMP, ce qui représente 2,7 % des naissances (ou une naissance sur 40). Parmi ces enfants :

- 36,3 % sont issus d’une ICSI intraconjugale (8 127),
- 26,4 % d’une insémination intra-utérine intraconjugale,
- 19,9 % d’une FIV hors ICSI intraconjugale,
- 11,4 % d’un transfert d’embryon congelé intraconjugal,
- 5 % sont issus de PMA avec spermatozoïdes de donneur,
- 0,8 % de PMA avec don d'ovocytes,
- et 0,1 % d’AMP avec accueil d'embryon.

Un centre de FIV pour 110 000 femmes en France
En 2010, 104 centres d’AMP étaient actifs en France. Ils associent une unité clinique et un laboratoire biologique installés dans un établissement de santé. Les régions les mieux dotées sont les plus peuplées : l’Ile de France avec 23 centres, la région Rhône-Alpes avec 11 centres et la région PACA, 8 centres. L’insémination artificielle peut se pratiquer beaucoup plus largement y compris dans des cabinets de gynécologie privés. Près de 200 laboratoires préparent des paillettes de sperme nécessaires à cette technique sur le territoire.

Les pistes d’amélioration des chances de succès

De gros progrès peuvent encore être faits pour améliorer l’efficacité de l’AMP. Les taux de grossesse varient aujourd’hui de 13 à 30 % en fonction des techniques et ces chiffres pourraient sans doute augmenter. Encore faudrait-il progresser dans plusieurs voies :

- mieux sélectionner les gamètes à féconder grâce à l’identification de marqueurs de qualité.

- mieux sélectionner les embryons à implanter également grâce à des marqueurs. Actuellement les biologistes les choisissent sur des critères morphologiques arbitraires ; homogénéité de la forme et du contenu par exemple. Or, des embryons dont le potentiel d’implantation semble faible donnent parfois de très beaux bébés.

- mieux évaluer les cycles propices à l’implantation. Des travaux sur des cellules de l’endomètre sont conduits pour identifier des marqueurs génétiques associés à une bonne implantation. Des gènes d’intérêt, portant notamment sur des profils cytokiniques ont déjà été mis en évidence. Les chercheurs tentent également d’identifier des facteurs biologiques ou environnementaux favorables (absence de tabagisme, absence de surpoids, etc). A terme, l’idée est de trouver les conditions optimales d’implantation pour l’embryon.

Coupe histologique de sept micromètres d'un follicule humain cultivé in vitro et dont la maturation de l'ovocyte a été induite.

Coupe histologique de sept micromètres d'un follicule humain cultivé in vitro et dont la maturation de l'ovocyte a été induite.

Par ailleurs de nombreux travaux portent sur les mécanismes et l’incidence de l’infertilité. Récemment, une équipe Inserm a par exemple identifié un facteur impliqué dans l’absence d’ovulation chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques (l’hormone antimullérienne). D’autres chercheurs essayent de trouver des facteurs de risque d’infertilité notamment environnementaux. Ces travaux sont complexes car il faut pouvoir quantifier les expositions à certaines substances durant la vie intra-utérine et après.

Enfin, des études de cohorte conduites en France et à l’étranger suivent les enfants issus d’une AMP. L’objectif est de savoir si ces techniques n’entrainent pas de sur-risques de malformations ou de maladies chez ces enfants. Le fait de manipuler les gamètes et les embryons in vitro entraine un stress cellulaire et des modifications épigénétiques sur l’ADN. A ce jour, ce phénomène n’a été corrélé à aucun sur-risque néanmoins les experts étudient de près l’incidence des maladies épigénétiques chez les enfants issus d’AMP, comme le syndrome de Beckwith-Wiedemann ou celui d’Angelman qui se manifeste entre autre par un déficit mental.

Pour aller plus loin

Expertises collectives et rapports de l’Inserm

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